Apesar das diferenças impressionantes entre as células que compõem os olhos, os rins, o cérebro e até os dedos dos pés, o “desenho” em ADN que orienta essas células é, na prática, o mesmo. Então, de onde surge tamanha diversidade?
Cada vez mais, os cientistas concluem que muitas das características que distinguem um tipo celular de outro não estão apenas no ADN, mas num “parente” próximo chamado ARN.
Durante muito tempo, o ARN foi visto como o familiar bioquímico pouco interessante do ADN. A ideia dominante era simples: o ADN guardava a informação genética e o ARN limitava-se a copiá-la e a transportá-la dentro da célula, para que depois fosse usada na produção das proteínas responsáveis pelas funções celulares.
No entanto, apenas cerca de 2% do ADN codifica proteínas. Todo o restante - sequências que não codificam proteínas - é frequentemente descrito pelos investigadores como a matéria escura do genoma, e existe enorme curiosidade em perceber o que faz. É precisamente aí que reside grande parte do enigma e do potencial do ARN.
Nesta “matéria escura”, o ADN não codificante é transcrito para ARN não codificante. Isso inclui moléculas de ARN pequenas e longas que nunca são traduzidas em proteína e que podem regular o genoma, criando diversidade celular ao ativar ou desativar diferentes genes.
Quando estes ARN multifuncionais deixam de funcionar corretamente, podem desencadear um vasto conjunto de doenças nas pessoas.
É por isso que cientistas de ARN - como os da nossa equipa - estão a trabalhar para sequenciar todos os ARN humanos no âmbito do Projecto RNome Humano, o equivalente em ARN ao Projecto do Genoma Humano, com o objetivo de apoiar a saúde humana e melhorar tratamentos para doenças.
Modificações de ARN: como o ARN determina o destino celular
O ADN descreve como os genes podem dar origem a proteínas; o ARN indica quando e onde essas proteínas são produzidas. Dito de outra forma, o ADN funciona como armazenamento de informação, enquanto o ARN atua como acesso e regulação dessa informação.
O ARN existe em muitas variantes, com tamanhos e estruturas diferentes. As formas mais pequenas têm papéis relevantes na regulação celular e no desenvolvimento. Além disso, uma grande parte do ARN transcrito a partir do ADN é posteriormente processada e modificada depois de ser produzida.
As modificações de ARN são estruturas químicas acrescentadas ao ARN que controlam a transferência de informação. Estas modificações de ARN não são o mesmo que as modificações do ADN conhecidas como marcas epigenéticas.
Enquanto as modificações do ADN podem ser herdadas, as modificações de ARN surgem como resposta ao estado atual da célula. São mais dinâmicas e podem provocar alterações mais marcantes na estrutura e na função celular, incluindo a forma como as proteínas são fabricadas sob diferentes condições celulares.
Em condições normais, por exemplo, certos padrões de modificação no ARN sinalizam a eliminação de moléculas de ARN que codificam proteínas (ou ajudam a descodificar proteínas) associadas à resposta ao stress. Quando a célula entra em stress, esse padrão de modificação é reprogramado, permitindo que essas proteínas se acumulem e apoiem a recuperação celular.
Além disso, a diversidade química das modificações de ARN é superior à das modificações do ADN. Para lá das diferenças nos blocos básicos que compõem o ARN, existem mais de 50 variedades químicas - frequentemente referidas como o epitranscritoma humano - presentes numa célula. Em comparação, as marcas epigenéticas do ADN são apenas algumas.
Trabalhos colaborativos entre o nosso laboratório e outros grupos identificaram níveis aumentados de modificação em tipos específicos de ARN, nomeadamente o ARN de transferência (tRNA), que entrega os blocos de construção das proteínas aos locais celulares onde estas são montadas.
Estas modificações de tRNA podem ser um fator determinante no cancro e na resistência à quimioterapia, e também estão associadas a doenças do desenvolvimento e a perturbações neurológicas.
Um aspeto que ganha relevância com estes avanços é a possibilidade de usar “assinaturas” de modificações de ARN como biomarcadores: padrões detetáveis que ajudam a distinguir estados saudáveis de estados patológicos. Em teoria, isso pode permitir diagnósticos mais precoces e uma monitorização mais fina da resposta a terapêuticas, sobretudo em doenças em que o comportamento celular muda rapidamente.
RNome e Projecto RNome Humano: compreender saúde e doença
Em comparação com o ADN, o ARN é mais instável, apresenta maior diversidade estrutural e existem menos ferramentas disponíveis para o estudar e sequenciar. Embora o Projecto do Genoma Humano tenha impulsionado recursos e esforços massivos para sequenciar ADN, a sequenciação de ARN e das suas muitas modificações continua a ser um desafio exigente.
Ainda assim, com o progresso tecnológico, os investigadores conseguem agora analisar modificações de ARN e reconhecer melhor o seu potencial para tratar ou prevenir doenças.
As últimas duas décadas de investigação centrada em modificações de ARN conduziram ao que alguns cientistas chamaram um Renascimento do ARN, elevando o ARN a uma das macromoléculas mais atrativas para estudar e para aplicar como vacinas e medicamentos.
Aproveitar e compreender a força da “matéria escura” do ARN exige um esforço com escala semelhante à do Projecto do Genoma Humano. Laboratórios em todo o mundo estão a recorrer a novas tecnologias e abordagens para sequenciar todos os ARN, um conjunto a que se dá o nome de RNome.
Catalogar e caracterizar o ARN e as suas modificações, em células saudáveis e doentes, vai exigir progressos adicionais em tecnologia de sequenciação - nomeadamente para conseguir detetar mais do que uma modificação ao mesmo tempo.
Em paralelo com a inovação técnica, será crucial criar normas partilhadas para comparar resultados entre laboratórios (desde a preparação de amostras até à análise computacional). Sem essa harmonização, mapas do RNome poderão ser difíceis de integrar, atrasando a sua aplicação clínica e a tradução para cuidados de saúde.
Acreditamos que mapas do RNome irão estimular novas tecnologias, abrir caminho a descobertas adicionais e oferecer uma via para novos tratamentos, melhorando a saúde humana em grande escala.
Thomas Begley, Professor de Ciências Biológicas, Diretor-Adjunto do The RNA Institute, University at Albany, State University of New York, e Marlene Belfort, Professora de Ciências Biológicas, Conselheira Sénior do The RNA Institute, University at Albany, State University of New York.
Este artigo é republicado de The Conversation ao abrigo de uma licença Creative Commons. Leia o artigo original.
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