Os cientistas deram um passo relevante no caminho para futuras terapias destinadas a lesões da medula espinal que provocam paralisia.
Em condições de laboratório, uma equipa da Universidade Northwestern produziu organoides - minúsculas estruturas tridimensionais - que reproduzem características da medula espinal humana. Depois de provocar lesões nesses tecidos e de aplicar um tratamento experimental, os investigadores observaram sinais claros de reparação e regeneração.
Organoides de medula espinal humana: porquê e como foram criados
Segundo o engenheiro biomédico Samuel Stupp, o objectivo foi construir dois modelos distintos de lesão num organoide de medula espinal humana e, em seguida, testar a terapia para confirmar se o padrão de resposta se aproximava do que já tinham visto em modelos animais.
Uma das grandes vantagens dos organoides é permitir avaliar intervenções em tecido humano sem avançar directamente para pessoas, onde um erro teria consequências graves. Como o próprio Stupp sublinha, “um dos aspectos mais entusiasmantes dos organoides é podermos usá-los para testar novas terapias em tecido humano; fora de um ensaio clínico, é a única forma de atingir esse objectivo”.
Para isso, a equipa recorreu a células estaminais pluripotentes induzidas (obtidas a partir de um dador adulto) e fez crescer organoides de medula espinal com cerca de 3 milímetros de diâmetro, mantidos em cultura durante vários meses. Ao longo desse período, estas estruturas desenvolveram parte importante da arquitectura celular típica, incluindo neurónios, astrócitos e camadas de tecido organizadas.
Porque é que as lesões da medula espinal conduzem tantas vezes à paralisia
As lesões da medula espinal tendem a resultar em paralisia porque, no sistema nervoso central, as células nervosas danificadas têm uma capacidade limitada de regeneração. Entre os principais obstáculos estão:
- mecanismos de supressão que travam o crescimento de novos axónios;
- a formação de tecido cicatricial, em particular a cicatriz glial, que constitui uma barreira difícil de atravessar pelas fibras nervosas.
Este contexto ajuda a explicar porque é tão difícil restaurar ligações funcionais depois de um trauma significativo.
IKVAV-PA e peptídeos terapêuticos supramoleculares (“moléculas dançantes”)
Em trabalhos anteriores, Stupp e colaboradores desenvolveram um material denominado IKVAV-PA, que foi usado para reverter a paralisia em ratinhos com lesões graves da medula espinal. O elemento central desta abordagem são peptídeos terapêuticos supramoleculares, popularmente apelidados de “moléculas dançantes”, capazes de acompanhar a dinâmica dos receptores nas células nervosas e, assim, estimular o recrescimento axonal.
Numa explicação dada em 2021, Stupp descreveu a lógica por trás do conceito: como as células e os seus receptores estão sempre em movimento, moléculas que se deslocam mais depressa “encontram” esses receptores com maior frequência. Pelo contrário, se as moléculas forem lentas e pouco “sociais”, podem nunca chegar a interagir com as células.
Dois tipos de lesão no organoide: corte e compressão
Quando os organoides atingiram maturidade suficiente, os investigadores induziram dois tipos de trauma:
- corte com bisturi em alguns organoides;
- lesão por compressão noutros, semelhante ao esmagamento que pode ocorrer, por exemplo, num acidente rodoviário.
Ambos os cenários podem conduzir a paralisia. Em todos os casos, o tecido apresentou uma resposta rápida e compatível com o que se observa em lesões reais da medula espinal: morte imediata de células nervosas, inflamação e crescimento de cicatriz glial em torno da área danificada.
Stupp refere que foi possível diferenciar astrócitos que pertenciam ao tecido normal daqueles associados à cicatriz glial - estes últimos maiores e muito mais densamente compactados. Além disso, a equipa detectou a produção de proteoglicanos de sulfato de condroitina, moléculas do sistema nervoso que aumentam em resposta a lesão e doença.
Aplicação do tratamento: gelificação imediata e suporte ao recrescimento
Na fase seguinte, algumas lesões receberam IKVAV-PA em forma líquida, enquanto outras foram tratadas com um controlo que não continha as “moléculas dançantes”.
Nos casos tratados, o líquido gelificou de imediato, formando um andaime (suporte) no local da lesão. Em paralelo, as moléculas activas actuaram de forma química e física para favorecer o recrescimento das células nervosas.
Resultados: menos inflamação e cicatriz, mais neuritos e regeneração
A diferença entre os grupos foi marcada. Em comparação com o controlo, os organoides tratados apresentaram:
- inflamação significativamente reduzida;
- menor cicatrização, com uma cicatriz glial muito mais discreta;
- maior recrescimento de células nervosas, com aumento de neuritos.
De acordo com Stupp, após a aplicação da terapia, a cicatriz glial diminuiu de forma tão acentuada que se tornou quase indetectável, e observaram-se neuritos a crescer, num padrão semelhante ao da regeneração de axónios já vista em animais - um sinal de validação de que a abordagem tem boas hipóteses de funcionar em humanos.
O que os organoides permitem (e o que ainda não resolvem)
Além de aproximarem os testes do contexto humano, os organoides ajudam a comparar, em condições controladas, diferentes tipos de lesão e diferentes formulações terapêuticas, reduzindo a dependência exclusiva de modelos animais.
Ainda assim, estes modelos não reproduzem por completo a complexidade do organismo: por exemplo, podem não reflectir totalmente factores como vascularização, interacções sistémicas e todas as componentes imunitárias envolvidas numa lesão real. Por isso, os organoides funcionam como uma ponte crucial - mas não como substituto integral - para etapas seguintes de validação.
Próximos passos: promissor, mas ainda distante de uso em pessoas
Apesar dos resultados consistentes em modelos de ratinho e em tecido humano cultivado, a terapia continua, muito provavelmente, a anos de estar pronta para testes em humanos. Ainda assim, a concordância entre ambos os modelos é um sinal encorajador para o desenvolvimento de futuras terapêuticas para lesões da medula espinal associadas a paralisia.
A investigação foi publicada na Nature Engenharia Biomédica.
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