Células "Natural Killer" melhoradas podem permitir imunoterapia contra o cancro pronta a usar.

As alterações a um tipo de célula imunitária programada para reconhecer e eliminar tumores malignos podem torná-la num “assassino” ainda mais eficaz.

Investigadores do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT) e da Faculdade de Medicina de Harvard descreveram uma nova estratégia para engenheirar células natural killer com receptor de antigénio quimérico (CAR-NK), com o objetivo de evitar que o sistema imunitário do próprio organismo as identifique como inimigas e as destrua.

Embora esta abordagem ainda não tenha sido testada em humanos, os primeiros ensaios em ratinhos e em tecidos humanos em laboratório indicam que estas novas células CAR-NK são bem toleradas e mantêm uma forte capacidade de combate ao cancro - um ponto de partida encorajador para esta geração seguinte de terapias celulares.

O que são as células natural killer e como funcionam as CAR-NK contra o cancro

As células natural killer (NK) são produzidas pelo organismo como uma linha de defesa rápida contra células cancerígenas e contra tecidos infetados por vírus. Ao contrário de outras células do sistema imunitário, não precisam de “treino” prévio: reagem a células suspeitas que parecem não pertencer ao corpo.

Ao adicionar às células NK um receptor de antigénio quimérico, os cientistas conseguem direcionar estes “microcaçadores” para proteínas específicas que ajudam a distinguir células tumorais das restantes. Quando as células NK são recolhidas do sangue do próprio doente e depois modificadas, o objetivo é melhorar a precisão do ataque ao cancro.

Porque é difícil escalar a terapia e o papel das terapias alogénicas “prontas a usar”

Um dos entraves práticos é o tempo: produzir células CAR-NK em quantidade suficiente para reinfusão pode demorar várias semanas. Por isso, tem vindo a ganhar força a ideia de recorrer a sangue de dadores saudáveis, permitindo ter um “exército” de células preparado com antecedência e disponível quando necessário.

Contudo, esta via aumenta o risco de rejeição: ao serem introduzidas no organismo, as células do dador podem ser eliminadas por mecanismos de vigilância imunitária, reduzindo a duração do efeito terapêutico e deixando o cancro voltar a progredir.

CAR-NK: alterações de superfície para “ocultar” as células do dador e reforçar a eficácia

Ao identificarem que células imunitárias poderiam atacar a terapia, os investigadores fizeram alterações moleculares muito específicas que modificam proteínas à superfície das CAR-NK, ajudando a “camuflar” as células transplantadas e a reduzir a probabilidade de serem reconhecidas e destruídas.

Em paralelo, a equipa incorporou reforços cuidadosamente desenhados para aumentar a capacidade das células em combater o cancro. Um ponto relevante é que estas mudanças podem ser reunidas numa única peça de ADN, designada construto, o que simplifica o processo de produção.

Segundo o biólogo Jianzhu Chen, do MIT, esta abordagem permite uma engenharia num só passo de CAR-NK capazes de evitar a rejeição por células T do hospedeiro e por outras células imunitárias - e, além disso, com melhor desempenho na eliminação de células cancerígenas e com maior segurança.

Resultados em ratinhos: maior persistência e melhor controlo tumoral

Nos ensaios em ratinhos, o contraste entre as CAR-NK melhoradas e as versões padrão foi muito marcado. As células modificadas mantiveram-se ativas durante pelo menos três semanas, enquanto as CAR-NK convencionais e as células NK não modificadas foram rejeitadas pelo sistema imunitário dos animais, permitindo que o cancro continuasse a crescer.

Menor risco de síndrome de libertação de citocinas

Outro benefício observado com as CAR-NK melhoradas foi a redução da probabilidade de síndrome de libertação de citocinas, um efeito adverso potencialmente fatal em que a resposta imunitária desencadeia inflamação intensa e generalizada.

Implicações para terapias com células T (CAR-T) e próximos passos

A equipa considera que o mesmo princípio pode vir a beneficiar também as terapias CAR-T, que recorrem a células T em vez de células natural killer. Estas abordagens têm resultados muito positivos em alguns doentes, mas não em todos, e a rejeição, a persistência e a segurança continuam a ser áreas críticas de otimização.

O passo seguinte essencial será avançar para ensaios clínicos, de modo a confirmar se os efeitos favoráveis observados em modelos animais e em testes laboratoriais se verificam também em pessoas. Caso os resultados se confirmem, abre-se um caminho promissor para terapias alogénicas (baseadas em células imunitárias de dadores saudáveis), com maior disponibilidade e rapidez de utilização.

Os investigadores defendem ainda que esta estratégia poderá ser adaptada a outros produtos terapêuticos celulares alogénicos e ajudar a conceber tratamentos alogénicos “prontos a usar”.

Desafios adicionais: fabrico, consistência e acesso

Para além da eficácia biológica, a aplicação alargada destas terapias dependerá da capacidade de produzir lotes consistentes, com controlo rigoroso de qualidade, viabilidade celular e estabilidade do construto genético. A logística de criopreservação, transporte e administração também influencia diretamente a rapidez com que um doente pode receber uma opção “pronta a usar”.

Outro aspeto relevante é o enquadramento clínico: mesmo com menor risco de síndrome de libertação de citocinas, será necessário definir protocolos de monitorização e critérios de seleção de doentes, bem como estratégias de combinação com outras terapias oncológicas para maximizar respostas e reduzir recaídas.

O estudo foi publicado na revista científica Comunicações da Natureza.