À medida que a doença de Parkinson avança, formam-se no cérebro aglomerados nocivos de proteínas que interrompem a comunicação entre neurónios e acabam por os destruir. A grande questão é: e se fosse possível impedir que esses conjuntos se formassem desde o início?
Doença de Parkinson: bloquear a agregação de alfa-sinucleína com péptidos
Uma equipa de investigação liderada pela Universidade de Bath, no Reino Unido, conseguiu fazê-lo num modelo básico da doença de Parkinson em vermes. Os cientistas desenvolveram um péptido (uma pequena cadeia de aminoácidos) concebido para manter uma proteína chamada alfa-sinucleína “presa” na sua conformação saudável. Ao estabilizar esta forma, o péptido evita a desconformação (misfolding) que, mais tarde, dá origem aos aglomerados.
Além de atuar no alvo pretendido, este potencial tratamento cumpre critérios considerados essenciais numa abordagem deste tipo: é duradouro e consegue sobreviver no interior das células sem desencadear efeitos tóxicos detetáveis.
“Isto abre um caminho entusiasmante para novas terapêuticas para a doença de Parkinson e patologias relacionadas, onde as opções de tratamento continuam a ser extremamente limitadas”, afirma a bioquímica Jody Mason, da Universidade de Bath.
Como foi desenhado o novo péptido
O trabalho assenta em investigação anterior de alguns dos mesmos autores, que tinha identificado uma região específica da alfa-sinucleína capaz de ajudar a travar a sua acumulação até níveis perigosos. Esse fragmento funciona como uma espécie de “guia” estrutural para a proteína.
A partir daí, os investigadores: - Reduziram o fragmento ao menor tamanho possível, obtendo o péptido agora testado. - Reforçaram a estabilidade do péptido, introduzindo estruturas químicas chamadas pontes lactâmicas, que dificultam a sua degradação.
O ponto decisivo é que o péptido criado consegue circular no interior das células e impedir a desconformação sem perturbar a função normal da alfa-sinucleína - nomeadamente o seu papel na regulação de substâncias de sinalização neuronal (neurotransmissores) como a dopamina.
“O nosso trabalho mostra que é possível desenhar racionalmente pequenos péptidos que não só impedem a agregação proteica prejudicial, como também funcionam dentro de sistemas vivos”, refere Mason.
O que isto pode significar para a progressão da doença
Um dos grandes obstáculos na procura de tratamentos eficazes para a doença de Parkinson - e para doenças com mecanismos semelhantes - é separar causas de consequências. Por exemplo, os aglomerados de alfa-sinucleína surgem sobretudo como resultado do processo patológico ou contribuem ativamente para acelerar a sua evolução?
Tendo isto em conta, a estratégia apresentada tem um perfil marcadamente preventivo. Em vez de tentar desfazer aglomerados já instalados, poderá, no futuro, servir para evitar que as proteínas se acumulem no cérebro de pessoas com risco aumentado de vir a desenvolver doença de Parkinson.
Próximos passos e desafios reais
Apesar dos sinais iniciais encorajadores, ainda há muito por resolver. Um dos maiores desafios é definir a melhor forma de administrar péptidos no organismo - algo que, em humanos, será muito mais complexo do que num modelo em vermes. Entre os obstáculos a ultrapassar estão a estabilidade no sangue, a distribuição pelos tecidos e a capacidade de chegar ao sistema nervoso central em quantidade suficiente.
Outro ponto crítico será demonstrar, em modelos mais próximos do humano e depois em ensaios clínicos, que a prevenção da agregação de alfa-sinucleína se traduz efetivamente em benefícios mensuráveis, como preservação de circuitos neuronais e impacto positivo em sintomas motores e não motores. A validação por biomarcadores e métodos de imagem que acompanhem a carga de proteínas agregadas poderá ser determinante para comprovar o efeito ao longo do tempo.
Aplicações a outras doenças com aglomerados proteicos
A equipa pretende ainda testar abordagens semelhantes noutras patologias associadas a depósitos perigosos de proteínas, incluindo: - demência com corpos de Lewy - doença de Alzheimer
“Para avançarmos em direção a uma cura para todas as formas de demência, precisamos de investigação focada no desenvolvimento de uma vasta gama de tratamentos capazes de abrandar, parar e, em última análise, reverter estas doenças”, afirma Julia Dudley, diretora de investigação da Investigação do Alzheimer no Reino Unido, que ajudou a financiar o estudo.
“Embora esta seja investigação ainda inicial num modelo animal, é entusiasmante ver que esta nova molécula consegue impedir a acumulação de alfa-sinucleína desconformada.”
A investigação foi publicada na Revista da Sociedade Química Americana.
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