Cientistas reativam gene com 20 milhões de anos para ajudar a combater a gota.

A dor intensa da gota acompanha a humanidade há milhares de anos. Ainda assim, investigadores decidiram recuar muito mais no tempo - mais de 20 milhões de anos - para recuperar um gene antigo que poderá vir a abrir novas vias de tratamento para esta doença e para outras condições relacionadas.

Quando a concentração de ácido úrico no sangue se torna demasiado elevada, formam-se cristais que se podem depositar nas articulações e nos rins. Este processo está na origem da gota e pode também contribuir para outros problemas, como doença renal e lesões hepáticas. Esta acumulação é conhecida como hiperuricemia.

O gene da uricase na gota: o que se perdeu na evolução

Em muitos mamíferos existe um gene chamado gene da uricase, responsável por produzir uma enzima que ajuda a reduzir os níveis de ácido úrico. No entanto, os nossos antepassados perderam esse gene há milhões de anos. Foi a partir desta ausência que os biólogos Lais Balico e Eric Gaucher, da Universidade Estatal da Geórgia (Estados Unidos), colocaram uma questão direta: seria possível restaurar essa função?

Segundo Gaucher, a falta de uricase deixa os humanos mais expostos. A equipa quis perceber o que aconteceria se fosse possível reativar um gene que ficou inativo ao longo da evolução.

Porque é que a hiperuricemia pode ter sido útil no passado

A perda do gene da uricase não aconteceu apenas uma vez: pressões evolutivas levaram ao seu desaparecimento em várias linhagens de primatas, algures entre 20 e 29 milhões de anos atrás. Uma explicação provável é que, nessa época, ter mais ácido úrico poderia ser vantajoso, por ajudar a converter o açúcar da fruta em gordura - uma reserva energética útil para sobreviver a períodos de escassez alimentar.

Nessas condições, manter a uricase seria menos favorável, porque a enzima reduz o ácido úrico. Hoje, porém, em muitos contextos modernos, longos períodos sem comida deixaram de ser um problema comum, e o mesmo excesso de ácido úrico tende a prejudicar o organismo em vez de o proteger.

Reconstruir o gene da uricase com CRISPR

Para recuperar uma versão funcional do gene, Gaucher e Balico recorreram à técnica de edição genética CRISPR. A reconstrução foi feita a partir de:

• versões funcionais do gene ainda existentes noutros mamíferos;
• modelos computacionais que estimam como o gene poderá ter mudado ao longo do tempo.

Com base nessa abordagem, os investigadores obtiveram uma versão “ancestral” do gene da uricase e avançaram para testes laboratoriais.

Resultados em células hepáticas humanas e modelos 3D

A equipa testou o gene reconstruído em células hepáticas humanas modificadas em laboratório. Essas células conseguiram produzir uricase, e o efeito pretendido foi observado: houve redução do ácido úrico e também diminuição de depósitos de gordura associados ao açúcar da fruta.

Resultados igualmente encorajadores surgiram em modelos mais complexos, como esferoides hepáticos 3D, que simulam melhor algumas características do tecido do fígado.

De acordo com Gaucher, ao reativar a uricase em células do fígado, foi possível baixar o ácido úrico e impedir que as células transformassem excesso de frutose em triglicéridos, gorduras que se podem acumular no fígado.

Peroxissomas: um sinal promissor, mas ainda faltam testes em animais

A equipa sublinha que estes resultados ainda precisam de ser confirmados em animais. Ainda assim, um aspeto observado nos testes é considerado promissor: a enzima uricase parece ter sido encaminhada para pequenos compartimentos celulares chamados peroxissomas, o que sugere que a proteína está a chegar ao local adequado dentro da célula para funcionar de forma eficaz.

Benefícios potenciais além da gota

A utilidade clínica desta estratégia poderá ir muito além da gota. Níveis elevados de ácido úrico têm sido associados a:

• diferentes tipos de doenças cardiovasculares;
• hipertensão arterial;
• cálculos renais.

A mensagem central é que a hiperuricemia pode ser uma condição perigosa e, ao baixar o ácido úrico, poderá ser possível reduzir o risco de várias doenças em simultâneo.

Desafios de segurança e o que ainda falta demonstrar

Apesar do entusiasmo, será necessária investigação extensa para perceber como reativar o gene da uricase com segurança em humanos. Uma alteração deste tipo teria de ser avaliada com extremo cuidado para garantir que não interfere com outros processos biológicos essenciais.

Além disso, mesmo que a técnica funcione, será crucial definir aspetos como a forma de entrega ao organismo, a duração do efeito e a possibilidade de respostas imunitárias - questões inevitáveis quando se fala de intervenções genéticas.

Alimentação, estilos de vida e controlo do ácido úrico

Estima-se que cerca de 1 em cada 5 pessoas nos Estados Unidos tenha hiperuricemia, e sabe-se que o problema pode ser influenciado pela alimentação. Por exemplo, carne vermelha e álcool tendem a agravar o quadro em muitas pessoas. Embora existam tratamentos disponíveis, nem sempre são eficazes para todos e, por vezes, podem causar efeitos indesejados.

Para além de abordagens farmacológicas, estratégias práticas de prevenção e controlo costumam incluir ajustes consistentes ao estilo de vida, como gestão do peso, hidratação adequada e escolhas alimentares alinhadas com o perfil clínico individual - medidas que, mesmo não substituindo terapias, podem reduzir a frequência de crises em alguns doentes.

O que esta abordagem poderá significar no futuro

Segundo Gaucher, uma estratégia de edição do genoma como esta poderia permitir que doentes vivessem sem crises de gota e, potencialmente, ajudaria também a prevenir a doença do fígado gordo associada ao metabolismo de açúcares.

O estudo foi publicado na revista Relatórios Científicos.