As expectativas são elevadas em torno de um novo composto concebido para baixar as gorduras no sangue que estão na base de doenças cardíacas potencialmente fatais. Num ensaio recente, o fármaco oral TLC-2716 conseguiu reduzir os triglicéridos sanguíneos em quase 40% e o colesterol remanescente em mais de 60%.
Porque é que os triglicéridos e o colesterol remanescente importam nas doenças cardiometabólicas
As perturbações metabólicas surgem quando a produção de gordura resultante da digestão ultrapassa a capacidade do organismo para a utilizar. Quando há excesso, parte dessa gordura acaba por se depositar nas paredes das artérias, contribuindo para a formação de placas.
Este processo está ligado às doenças cardiovasculares ateroscleróticas (ASCVD), incluindo a doença coronária, e associa-se também a pancreatite aguda e à doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD), também conhecida como fígado gordo não alcoólico.
Além do impacto cardiovascular, níveis persistentemente elevados de triglicéridos e de colesterol remanescente são relevantes porque refletem uma forma de transporte de lípidos que pode aumentar a carga de partículas aterogénicas após as refeições, o que, em determinados perfis metabólicos, poderá agravar o risco a longo prazo.
O alvo central: o Receptor X do Fígado alfa (LXRα) e o gene NR1H3
A equipa de investigação identificou inicialmente um “interruptor” metabólico - o Receptor X do Fígado alfa (LXRα) - através da análise de grandes bases de dados de genética humana. De seguida, recorreu à randomização mendeliana, uma técnica robusta para ligar expressão génica a desfechos, para relacionar este alvo com perturbações metabólicas associadas a lípidos no sangue.
No artigo publicado, os autores escrevem que confirmaram que uma expressão mais elevada de NR1H3 (o gene que dá origem ao LXRα) no sangue provoca um aumento de TG (triglicéridos) em humanos, e que essa expressão também se encontra associada ao HDL-C (o chamado “bom” colesterol) e a marcadores de doença hepática.
Da validação pré-clínica ao ensaio em humanos
A equipa, liderada por Johan Auwerx, biólogo da Escola Politécnica Federal de Lausana (EPFL), avaliou depois vários compostos com impacto em NR1H3 usando: - modelos roedores de doença metabólica; - organoides de fígado humano doente; - primatas não humanos.
Entre os candidatos testados, o TLC-2716 destacou-se pela capacidade de reduzir lípidos no sangue, o que levou à sua avaliação num ensaio clínico de fase 1 em humanos, no qual voluntários saudáveis receberam o fármaco ou um placebo.
Resultados do ensaio de fase 1 com TLC-2716 (14 dias)
O estudo teve a duração de 14 dias e foi parcialmente financiado pela empresa de biotecnologia OrsoBio. Com administração uma vez por dia, o TLC-2716 diminuiu a atividade do LXRα no fígado e no intestino, o que se traduziu em reduções relevantes de triglicéridos e de colesterol remanescente.
- Em doses elevadas, os triglicéridos desceram até 38,5%.
- O colesterol remanescente reduziu-se até 61% após uma refeição.
Os participantes iniciaram o ensaio com valores lipídicos relativamente normais e não estavam a tomar outros medicamentos para baixar lípidos.
Segundo os investigadores, todas as doses de TLC-2716 foram seguras e bem toleradas.
A equipa acrescenta que o fármaco promoveu “melhorias substanciais no metabolismo lipídico plasmático” e que a administração oral pode ser uma vantagem, referindo “maior conveniência para o doente, menor custo e potencial para combinação com outras terapêuticas hipolipemiantes”.
O dilema resolvido: reduzir gorduras no sangue sem prejudicar funções úteis dos receptores X do fígado
De acordo com uma nota da EPFL, este trabalho enfrenta um dilema que “tem travado a área durante anos”: como baixar lípidos circulantes sem interferir com as funções benéficas dos receptores X do fígado noutras partes do organismo.
O LXRα regula genes envolvidos na produção e no processamento de gorduras no fígado, no intestino e no tecido adiposo, e integra vias protetoras relacionadas com o colesterol. Alterar a sua ação de forma generalizada poderia, por isso, trazer mais riscos do que benefícios.
A chave esteve no desenvolvimento de um composto com atividade limitada ao fígado e ao intestino. O TLC-2716 mostrou eficácia, em parte, porque não alterou os receptores X do fígado noutros tecidos.
Esta especificidade foi verificada antes do arranque do ensaio, recorrendo a modelos animais e estudos de toxicologia, e também através de “amostragem intensiva” durante vários dias após a administração das primeiras doses baixas aos participantes.
Segundo os autores, o composto: - abrandou a síntese de gorduras no fígado; - reduziu a absorção de gordura proveniente da dieta; - aumentou a depuração de gorduras da circulação.
Próximos passos: ensaios mais longos em pessoas com dislipidemia e MASLD
Apesar do potencial observado, o TLC-2716 permanece numa fase muito inicial do desenvolvimento clínico. O passo seguinte passa por ensaios de maior duração, administrando o fármaco a pessoas com excesso de peso e obesidade que apresentem perfis lipídicos desfavoráveis - em particular, indivíduos com hipertrigliceridemia (triglicéridos demasiado elevados no sangue) e MASLD (excesso de gordura no fígado).
Os investigadores mostram-se encorajados pelos dados obtidos em voluntários saudáveis, que sugerem que o TLC-2716 poderá trazer benefícios ainda maiores em pessoas com níveis lipídicos mais elevados; ainda assim, sublinham que estas observações preliminares “devem ser interpretadas com cautela”.
Para já, os “benefícios metabólicos consistentes” observados no ensaio de fase 1 e ao longo dos estudos em animais sustentam a continuação da investigação clínica para avaliar se o TLC-2716 poderá vir a ser útil no tratamento de doenças cardiometabólicas.
O estudo foi publicado na revista científica Natureza Medicina.
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