Um sinal de alerta escondido no intestino pode aumentar o risco de cancro.

À medida que envelhecemos, as marcas químicas no nosso ADN vão-se alterando lentamente. Um novo estudo mostra agora que esta “deriva” nas células estaminais do intestino é alimentada por inflamação e por alterações na sinalização celular, podendo ajudar a explicar porque é que o risco de cancro colorretal aumenta com a idade.

A equipa internacional de investigadores deu a este fenómeno o nome de deriva ACCA - deriva associada ao envelhecimento e ao cancro do cólon (do inglês Aging and Colon Cancer-Associated drift). Trata-se de uma mudança progressiva na metilação do ADN, um tipo de alteração que pode “ligar” ou “desligar” genes sem modificar a sequência do ADN - ou seja, alterações epigenéticas.

Deriva ACCA e cancro colorretal: o que muda nas criptas intestinais

Neste contexto, a deriva conduz ao silenciamento gradual de genes que normalmente ajudam a travar a formação de tumores. Com o passar do tempo, esse “desligar” de mecanismos de protecção vai-se acumulando em cada vez mais células do intestino, muito antes de existir qualquer tumor visível.

O foco do trabalho recaiu sobre as criptas intestinais: pequenas invaginações do revestimento intestinal onde vivem células estaminais responsáveis por renovar continuamente a mucosa. Os ensaios indicaram que a deriva ACCA começa dentro destas células estaminais e, depois, vai-se expandindo à medida que as criptas se dividem e se propagam ao longo do tecido.

“Observamos um padrão epigenético que se torna cada vez mais evidente com a idade”, afirma o biólogo molecular Francesco Neri, da Universidade de Turim, em Itália.

Como os investigadores identificaram o padrão de metilação do ADN

Partindo do que já se suspeitava - que a deriva epigenética está associada ao cancro e que o risco de cancro colorretal aumenta com a idade - os investigadores analisaram amostras de tecido de cólones humanos saudáveis e de tumores de cancro do cólon, à procura de padrões comuns de metilação.

O que encontraram foram padrões semelhantes de silenciamento de genes em pessoas mais velhas e em tecido canceroso, o que aponta para um mecanismo subjacente partilhado.

Para perceberem o que estava a impulsionar esta deriva, como se espalhava e se seria um fenómeno específico de determinado órgão, os investigadores avançaram com experiências adicionais em modelos de rato e em organoides (mini-intestinos cultivados em laboratório). Estes testes ajudaram a confirmar que a deriva observada era específica do intestino.

O que está a alimentar a deriva: inflamação, sinalização de crescimento e ferro

Segundo os dados, há uma combinação de factores nas células estaminais das criptas intestinais que perturba os processos celulares que normalmente “arrumam” e corrigem a metilação. Em particular, os investigadores descrevem três mudanças que actuam em conjunto:

• aumento da inflamação;
• redução dos sinais de crescimento;
• diminuição dos níveis de ferro nas células estaminais das criptas.

Esta combinação interfere com a remoção e correcção de marcas de metilação, favorecendo a desactivação de genes de protecção - um cenário que pode facilitar o desenvolvimento de cancro.

“Com o tempo, desenvolvem-se no tecido cada vez mais áreas com um perfil epigenético envelhecido”, explica a bióloga molecular Anna Krepelova, também da Universidade de Turim. “Através do processo natural de divisão das criptas, estas regiões aumentam continuamente e podem continuar a crescer ao longo de muitos anos.”

Krepelova acrescenta ainda: “Quando não há ferro suficiente nas células, marcas defeituosas permanecem no ADN. E as células perdem a capacidade de remover essas marcas.”

À medida que as criptas “guiadas” por células estaminais se dividem e se multiplicam, pequenas zonas de tecido com um perfil epigenético mais envelhecido e mais propenso ao cancro vão-se tornando maiores e mais frequentes. Com os anos, isto cria mais “bolsas” desfavoráveis distribuídas pelo intestino.

Além disso, inflamação, desequilíbrio de ferro e sinais de crescimento enfraquecidos podem acelerar a deriva epigenética, sugerindo que o envelhecimento epigenético e a vulnerabilidade acrescida ao cancro podem instalar-se no intestino mais cedo do que se pensava.

Estas zonas de maior perigo não serão iguais em todas as pessoas - tal como o risco de cancro também varia -, mas o estudo ajuda a clarificar de que forma o cancro colorretal ganha mais oportunidades para se iniciar à medida que envelhecemos.

O que isto pode significar para prevenção e rastreio

Embora o trabalho seja sobretudo mecanístico, reforça a importância de reduzir fontes crónicas de inflamação intestinal sempre que possível e de manter uma abordagem clínica cuidadosa a factores que afectam o intestino ao longo do tempo. Em termos de saúde pública, estes resultados encaixam bem na lógica do rastreio do cancro colorretal (por exemplo, testes de sangue oculto nas fezes e colonoscopia, conforme a idade e o risco individual), porque o estudo sugere que alterações relevantes podem estar a acumular-se muitos anos antes de surgir um tumor.

Também levanta novas perguntas práticas: como é que estados inflamatórios persistentes, alterações na disponibilidade de ferro e mudanças na sinalização de crescimento interagem com hábitos de vida, doenças intestinais e envelhecimento? A resposta poderá ajudar a afinar estratégias de prevenção - mas sem confundir este achado com recomendações directas para suplementação de ferro, que deve ser sempre orientada clinicamente.

Uma nota promissora: desacelerar e reverter parcialmente a deriva em organoides

Há, no entanto, um aspecto encorajador. Em organoides, os investigadores conseguiram abrandar e até reverter parcialmente a deriva epigenética ao aumentar a captação de ferro pelas células ou ao restaurar sinais específicos de crescimento celular.

“Isto significa que o envelhecimento epigenético não tem de ser um estado fixo e definitivo”, afirma Krepelova. “Pela primeira vez, estamos a ver que é possível ajustar parâmetros do envelhecimento que se encontram no núcleo molecular profundo da célula.”

O estudo foi publicado na revista científica Nature Envelhecimento.