A atividade genética diária varia entre tipos de células individuais e muda consoante o seu estado de saúde, concluiu um estudo recente, trazendo novos pormenores sobre a ligação entre a doença de Alzheimer e a rotina operacional do nosso cérebro.
Ritmo circadiano e doença de Alzheimer: o relógio interno ao comando
Este vaivém diário - conhecido como ritmo circadiano - não só nos “indica” quando é altura de acordar e quando devemos dormir, como também mantém sincronizados inúmeros processos biológicos internos ao longo de cada ciclo de 24 horas.
Como as alterações do sono já tinham sido associadas à doença de Alzheimer, uma equipa de investigadores liderada pela Faculdade de Medicina da Universidade de Washington (Medicina da WashU) decidiu analisar com mais detalhe a forma como o ritmo circadiano regula a atividade de genes ligados aos fatores de risco da doença.
O que foi medido: expressão génica em astrócitos e micróglia
Ao compararem cérebros de ratinhos com uma condição semelhante à doença de Alzheimer com os de ratinhos saudáveis, em várias idades, os investigadores quantificaram a expressão génica de genes-chave em dois tipos celulares específicos:
- astrócitos, que dão suporte aos neurónios
- células imunitárias chamadas micróglia
Os resultados obtidos nos modelos animais foram depois confirmados em tecido humano.
Segundo o neurologista Erik Musiek, da Medicina da WashU, “existem 82 genes associados ao risco de doença de Alzheimer, e verificámos que o ritmo circadiano controla a atividade de cerca de metade deles”.
Musiek acrescenta que perceber que muitos destes genes estão sob regulação do ritmo circadiano “abre a oportunidade de encontrar abordagens terapêuticas para os manipular e impedir a progressão da doença”.
Porque isto importa: relógios celulares, função cerebral e eliminação de resíduos
Por outras palavras, os “relógios” que orientam os comportamentos das nossas células influenciam fortemente diversos genes associados à patologia da doença de Alzheimer. Essa influência poderá, em teoria, interferir com o funcionamento normal do cérebro - nomeadamente com a sua capacidade de remover resíduos tóxicos.
Um aspeto particularmente relevante é que a limpeza de subprodutos no cérebro tende a estar ligada aos ciclos de sono e vigília; quando o timing biológico falha, pode ficar comprometido o equilíbrio entre produção e eliminação de compostos potencialmente nocivos.
Placas de beta-amiloide: causa ou consequência da desregulação?
Os ratinhos com Alzheimer do estudo foram geneticamente modificados para desenvolver placas cerebrais da proteína beta-amiloide, que surgem em paralelo com a doença. Ainda não se sabe ao certo se estes aglomerados desorganizam o ritmo ou se é um ciclo já perturbado que favorece a formação de placas; ainda assim, os investigadores suspeitam que relógios circadianos alterados possam ser um motivo de preocupação.
Esta interpretação encaixa no que já se conhece sobre a doença de Alzheimer, que é capaz de baralhar as rotinas diárias do organismo. Existe até um termo para a maior confusão que pode aparecer ao fim da tarde ou no início da noite - frequentemente designada por “síndrome do pôr do sol”.
Ritmos dependentes da célula e do contexto
No artigo publicado, os autores sublinham que os ritmos circadianos da expressão génica “dependem do tipo de célula e do contexto, e fornecem informações importantes sobre a função glial na saúde, na doença de Alzheimer e no envelhecimento”.
Estima-se que cerca de um quinto dos genes do genoma humano altere a sua expressão em resposta aos relógios do corpo, influenciando processos como a digestão, o sono e a reparação do organismo.
Próximos passos: “repor” o relógio para travar a neurodegeneração
Com evidência de oscilações diárias em células cerebrais afetadas pela neurodegeneração, torna-se possível investigar estratégias para contrariar os efeitos da patologia. Uma hipótese é que uma espécie de “reposição do relógio” em genes cruciais para a função cerebral possa ajudar a proteger contra a doença de Alzheimer.
“Há muito que ainda precisamos de compreender, mas, no fim de contas, o objetivo é manipular o relógio de alguma forma: torná-lo mais forte, mais fraco, ou desligá-lo em certos tipos celulares”, afirma Musiek. “Em última análise, esperamos aprender a otimizar o sistema circadiano para prevenir a acumulação de beta-amiloide e outros aspetos da doença de Alzheimer.”
Um ponto adicional a explorar é se intervenções alinhadas com o ritmo circadiano - como ajustar a exposição à luz, regular horários de sono e sincronizar a toma de determinados medicamentos (cronoterapia) - poderão, no futuro, ser combinadas com terapias dirigidas a astrócitos e micróglia para modular a expressão génica nos momentos do dia mais favoráveis.
A investigação foi publicada na revista Nature Neurociência.
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