Cientistas identificaram um único gene, TMEM167A, como origem de uma forma rara de diabetes exclusiva de recém-nascidos. Quando surgem mutações neste gene, as células produtoras de insulina podem ficar incapacitadas e, com o tempo, morrer.
Células beta do pâncreas e TMEM167A: dependência total para produzir e libertar insulina
A descoberta mostra que as células beta do pâncreas - responsáveis por fabricar a hormona insulina, indispensável para regular a glicose no sangue - dependem por completo do gene TMEM167A. Além disso, este gene também tem impacto no funcionamento dos neurónios, ajudando a explicar porque é que os sintomas podem envolver tanto o pâncreas como o cérebro.
A diabetologista Miriam Cnop, da Universidade Livre de Bruxelas (Bélgica), sublinha que os avanços com células estaminais mudaram a forma de estudar estas doenças: “A capacidade de gerar células produtoras de insulina a partir de células estaminais permitiu-nos observar o que falha nas células beta de doentes com formas raras e também com outros tipos de diabetes. É um modelo extraordinário para compreender mecanismos de doença e testar tratamentos.”
Síndrome MEDS (microcefalia, epilepsia e diabetes): uma combinação extremamente rara
A equipa internacional analisou o mapa genético de seis bebés diagnosticados, antes dos 6 meses de idade, com diabetes neonatal e microcefalia. Em cinco desses bebés, também havia epilepsia.
Este conjunto de diagnósticos em bebés é conhecido como síndrome MEDS (microcefalia, epilepsia e diabetes). Trata-se de uma condição excecionalmente rara: até ao momento, apenas 11 pessoas foram registadas com este quadro.
Antes deste trabalho, a síndrome MEDS estava associada a dois genes: IER3IP1 e YIPF5. Para um bebé nascer com MEDS, tem de herdar duas cópias mutadas do gene envolvido - uma de cada progenitor.
Sequenciação genética confirma TMEM167A como terceira causa de MEDS
A sequenciação dos genes revelou que o mesmo padrão de herança (duas cópias mutadas) também se verifica em bebés com MEDS que possuem uma variante do gene TMEM167A que bloqueia a função relacionada com a insulina. Com isso, TMEM167A passa a ser a terceira causa genética identificada para MEDS.
O gene TMEM167A está ativo no pâncreas e no cérebro, tanto em adultos como em bebés, e tanto em humanos como em ratinhos - um detalhe coerente com as dificuldades simultâneas observadas na função destes dois órgãos.
O que a variante de TMEM167A faz às células beta: desenvolvimento normal, função falhada
Para perceber de que forma a variante de TMEM167A provoca diabetes, os investigadores removeram o gene em células estaminais pluripotentes humanas e substituíram-no pela variante presente no ADN de um doente com MEDS. Em seguida, induziram essas células estaminais a diferenciarem-se em células beta.
A variante não impediu a formação das células beta, mas as células resultantes ficaram muito longe de ser funcionais: quando expostas à glicose, não libertaram a insulina que seria esperado produzirem e secretarem.
Além disso, estas células mostraram baixa tolerância às perturbações no retículo endoplasmático - a estrutura interna da célula, semelhante a um labirinto, que transporta e processa materiais. Essas alterações acabavam frequentemente por conduzir à morte da própria célula beta.
A geneticista molecular Elisa de Franco, da Universidade de Exeter, resume a relevância do achado: “Identificar as alterações no ADN que causam diabetes em bebés dá-nos uma forma única de encontrar os genes que desempenham papéis-chave na produção e secreção de insulina.” E acrescenta: “A descoberta de alterações específicas no ADN que causam este tipo raro de diabetes em seis crianças ajudou-nos a clarificar a função de um gene pouco conhecido, TMEM167A, mostrando como tem um papel central na secreção de insulina.”
O que esta descoberta pode mudar na prática clínica e na investigação
Ao acrescentar TMEM167A à lista de causas genéticas de MEDS, torna-se mais provável chegar a um diagnóstico molecular preciso em famílias afetadas - o que é crucial para orientar seguimento clínico, antecipar complicações e apoiar decisões de aconselhamento genético, incluindo o risco de recorrência em futuras gravidezes.
Do ponto de vista científico, este modelo baseado em células estaminais abre caminho para testar estratégias que protejam as células beta do stress do retículo endoplasmático ou que restaurem a capacidade de secreção de insulina. Embora o estudo não apresente um tratamento imediato, ajuda a definir alvos biológicos concretos para terapias futuras e para a triagem de fármacos que possam preservar a função das células beta.
Esta investigação foi publicada no Jornal de Investigação Clínica.
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