Oito perturbações psiquiátricas partilham uma base genética comum, revela novo estudo

Uma equipa de investigadores nos EUA concluiu que oito perturbações psiquiátricas distintas assentam, em parte, numa base genética partilhada. O trabalho, publicado este ano, identificou variantes específicas dentro desses genes comuns e descreveu como se comportam ao longo do desenvolvimento do cérebro.

De 109 genes partilhados a oito diagnósticos frequentemente associados

Em 2019, uma equipa internacional tinha já apontado 109 genes ligados, em diferentes combinações, a oito perturbações psiquiátricas:

• Autismo
  
• PHDA (Perturbação de Hiperatividade e Défice de Atenção)
  
• Esquizofrenia
  
• Perturbação bipolar
  
• Perturbação depressiva major
  
• Síndrome de Tourette
  
• Perturbação obsessivo-compulsiva
  
• Anorexia
  

Esta sobreposição genética ajuda a compreender porque é que estas perturbações muitas vezes coexistem - por exemplo, até 70% das pessoas diagnosticadas com autismo ou PHDA também apresentam a outra - e porque é comum observarem-se agrupamentos familiares.

Ainda assim, cada uma destas oito perturbações também inclui diferenças genéticas próprias, específicas do respetivo diagnóstico. Foi precisamente por isso que a geneticista Hyejung Won, da Universidade da Carolina do Norte, e a sua equipa decidiram comparar genes exclusivos com genes partilhados entre as perturbações.

Variantes pleiotrópicas e genes partilhados: o que acontece durante o desenvolvimento do cérebro

Para perceberem o impacto funcional dessas diferenças, os investigadores reuniram quase 18 000 variações associadas tanto aos genes comuns como aos genes específicos. Em seguida, introduziram essas variações em células precursoras que dão origem aos neurónios, avaliando de que forma poderiam alterar a expressão génica nessas células ao longo do desenvolvimento humano.

Este processo permitiu identificar 683 variantes genéticas com capacidade para influenciar a regulação dos genes. Para aprofundar a análise, a equipa explorou depois estas variantes em neurónios de ratinhos em desenvolvimento.

As variantes genéticas que contribuem para múltiplas características aparentemente não relacionadas - neste caso, múltiplas perturbações - são designadas pleiotrópicas (um fenómeno conhecido como pleiotropia). No estudo, as variantes pleiotrópicas:

• Participaram em muito mais interações proteína-proteína do que as variantes associadas apenas a perturbações específicas;
  
• Estiveram ativas em mais tipos de células cerebrais;
  
• Integraram mecanismos regulatórios capazes de afetar várias fases do desenvolvimento do cérebro.

Esta capacidade de desencadear cascatas e influenciar redes de processos - como a regulação génica - pode explicar como as mesmas variantes acabam por contribuir para perturbações diferentes.

Redes de proteínas e efeitos em cascata no cérebro

Segundo Won, muitas destas variantes mantêm-se ativas por períodos prolongados, o que pode fazer com que influenciem várias etapas do desenvolvimento. Isso abre a possibilidade de se encontrarem novos alvos terapêuticos com potencial para atuar em mais do que uma perturbação.

“As proteínas produzidas por estes genes também estão fortemente ligadas a outras proteínas”, explicou Hyejung Won em janeiro. “Alterações nestas proteínas, em particular, podem propagar-se pela rede, com efeitos potencialmente vastos no cérebro.”

Porque a pleiotropia pode deixar de ser um obstáculo e tornar-se uma oportunidade terapêutica

A pleiotropia tem sido, historicamente, encarada como um problema, porque torna mais difícil separar perturbações psiquiátricas em categorias bem delimitadas. No entanto, o estudo defende que compreender a base genética da pleiotropia pode ajudar a conceber intervenções dirigidas a fatores partilhados, permitindo, pelo menos em teoria, que uma abordagem terapêutica beneficie vários diagnósticos.

“A pleiotropia era tradicionalmente vista como um desafio porque complica a classificação das perturbações psiquiátricas”, afirmou Won. “Contudo, se conseguirmos compreender a base genética da pleiotropia, isso poderá permitir desenvolver tratamentos que visem estes fatores genéticos partilhados, o que poderia ajudar a tratar múltiplas perturbações psiquiátricas com uma terapia comum.”

Um aspeto particularmente relevante é o timing biológico: quando uma variante permanece ativa ao longo de janelas críticas do desenvolvimento, pequenas alterações na regulação podem, em princípio, produzir efeitos diferentes consoante o tipo de célula, o momento e o contexto, ajudando a explicar a diversidade de manifestações clínicas observadas.

Também importa notar que transformar estas descobertas em terapias é um caminho exigente: interferir em nós centrais de redes biológicas pode trazer benefícios amplos, mas também aumenta o risco de efeitos indesejados, o que reforça a necessidade de validações adicionais, estudos de segurança e estratégias de intervenção mais precisas.

Um problema de saúde global

A relevância desta linha de investigação torna-se mais evidente à luz das estimativas da Organização Mundial da Saúde, segundo as quais 1 em cada 8 pessoas (quase 1 000 milhões no total) vive com algum tipo de perturbação psiquiátrica.

A investigação foi publicada na revista Cell.

Uma versão anterior deste artigo foi publicada pela primeira vez em fevereiro de 2025.