A dor da gota acompanha a humanidade há, pelo menos, milhares de anos. Ainda assim, investigadores decidiram recuar muito mais no tempo - mais de 20 milhões de anos - para recuperar um gene antigo que poderá vir a ajudar no tratamento desta doença e de outras condições associadas.
Quando existe ácido úrico em excesso no sangue, podem formar-se cristais que se depositam nas articulações e nos rins. Esse processo desencadeia crises de gota e outros problemas, incluindo doença renal e lesão hepática. Esta acumulação chama-se hiperuricemia.
A hiperuricemia e a gota: porque o ácido úrico se torna um problema
Em épocas remotas, manter níveis mais elevados de ácido úrico pode ter sido uma vantagem. Estima-se que pressões evolutivas tenham levado ao desaparecimento do gene uricase em várias linhagens de primatas há cerca de 20 a 29 milhões de anos. A explicação mais aceite é que, na altura, o ácido úrico adicional ajudava a transformar o açúcar da fruta em gordura - uma reserva energética útil para sobreviver a períodos de escassez alimentar.
Com o tempo, isso tornou menos vantajoso conservar a uricase, já que esta reduz o ácido úrico. No contexto actual, em que longos períodos sem alimento são menos frequentes, o que antes podia ajudar passou a prejudicar: o ácido úrico elevado tende a contribuir para doença, em vez de proteger.
O gene uricase na gota: uma “peça” perdida que os cientistas tentaram reactivar
A uricase é um gene que permite produzir uma enzima capaz de diminuir os níveis de ácido úrico. Contudo, os nossos antepassados perderam essa capacidade há milhões de anos. Foi precisamente essa lacuna que levou os biólogos Lais Balico e Eric Gaucher, da Universidade Estatal da Geórgia, nos Estados Unidos, a perguntar se seria possível restaurar a função desse gene.
“Sem uricase, os humanos ficam vulneráveis”, afirma Gaucher. “Queríamos ver o que aconteceria se reactivássemos o gene danificado.”
Para o fazer, a equipa recorreu à técnica de edição genética CRISPR e reconstruiu uma versão antiga do gene uricase. O desenho dessa versão foi baseado em variantes funcionais ainda activas noutros mamíferos e em modelos computacionais que simulam como o gene poderá ter evoluído ao longo do tempo.
Resultados em células do fígado: menos ácido úrico e menos gordura
Depois de criada a nova versão do gene, os investigadores testaram-na em células hepáticas humanas modificadas em laboratório. Essas células passaram a produzir uricase com sucesso, e o efeito pretendido foi observado: houve uma redução do ácido úrico e também uma diminuição das depósitos de gordura associados ao açúcar da fruta.
Resultados semelhantes foram registados em sistemas mais complexos, como esferoides hepáticos 3D, que imitam melhor o comportamento do tecido do fígado do que culturas celulares planas.
“Ao reactivar a uricase em células do fígado humano, reduzimos o ácido úrico e impedimos as células de converter o excesso de frutose em triglicéridos - as gorduras que se acumulam no fígado”, explica Gaucher.
Um sinal encorajador: a uricase chegou aos peroxissomas
Apesar de ainda ser necessário demonstrar estes efeitos em animais, a equipa sublinha um pormenor considerado promissor: nos testes, a enzima uricase foi encaminhada para pequenos compartimentos celulares chamados peroxissomas. Isso sugere que a uricase está a ser direccionada para os locais apropriados dentro da célula - um aspecto relevante para que a função seja eficaz e controlada.
Benefícios possíveis para além da gota
O impacto potencial desta abordagem não se limita às crises dolorosas da gota. Níveis elevados de ácido úrico também têm sido associados a diferentes tipos de doença cardiovascular, hipertensão arterial e cálculos renais.
“A hiperuricemia é uma condição perigosa”, afirma Gaucher. “Ao baixar o ácido úrico, poderíamos potencialmente prevenir várias doenças ao mesmo tempo.”
O que ainda falta provar - e porque a segurança é crucial
Mesmo com resultados laboratoriais positivos, será preciso bastante mais investigação para perceber como reintroduzir a função da uricase de forma segura em humanos. A questão central é garantir que uma alteração deste tipo não interfere com outros processos biológicos essenciais e que a regulação do ácido úrico não cria efeitos indesejáveis noutros tecidos.
Além disso, qualquer estratégia de edição ou terapêutica genética terá de resolver desafios práticos, como a melhor forma de entregar o material genético às células do fígado, evitar alterações fora do alvo e reduzir riscos de resposta inflamatória. Estes pontos serão determinantes antes de se pensar em testes clínicos.
Contexto actual: prevalência, alimentação e limitações dos tratamentos
Estima-se que cerca de 1 em cada 5 pessoas nos Estados Unidos tenha hiperuricemia. A situação pode ser influenciada pela alimentação: por exemplo, carne vermelha e álcool tendem a agravar o problema.
Embora existam tratamentos para reduzir o ácido úrico e controlar a gota, estes não funcionam para todas as pessoas e, por vezes, causam efeitos secundários que limitam a adesão ou a tolerabilidade. Por isso, soluções que actuem na origem do desequilíbrio - como restaurar uma função metabólica perdida - despertam interesse como alternativa de longo prazo.
“A nossa abordagem de edição do genoma pode permitir que os doentes vivam sem gota e, potencialmente, prevenir a doença do fígado gordo”, diz Gaucher.
O estudo foi publicado na revista Relatórios Científicos.
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