Nova abordagem para tratar Alzheimer reverte o declínio cognitivo em ratos.

A equipa de investigadores desenvolveu um novo composto que pode vir a mudar a forma como tratamos a doença de Alzheimer, ao propor não apenas mais um fármaco, mas uma possível nova estratégia terapêutica para a demência mais frequente no mundo.

Doença de Alzheimer e os limites das terapêuticas actuais (amiloide-beta, tau e anticorpos monoclonais)

Até agora, grande parte dos medicamentos para Alzheimer tem-se concentrado em eliminar as placas de amiloide-beta associadas à doença. Fármacos de anticorpos monoclonais como o lecanemab e o donanemab, concebidos para reconhecer proteínas amiloide-beta, conseguem em alguns doentes abrandar a progressão quando o tratamento é iniciado cedo. Ainda assim, não existe, em humanos, uma forma comprovada de reverter o declínio cognitivo provocado pela doença.

Em paralelo, as terapêuticas dirigidas a outra proteína, a tau, também não têm demonstrado resultados particularmente robustos.

Este panorama tem levado vários investigadores a questionar se o foco tradicional não estará deslocado: em vez de atacar proteínas que podem ser sobretudo marcadores do processo patológico, talvez seja necessário intervir mais perto daquilo que está a alimentar a doença desde a base.

FLAV-27: uma estratégia epigenética para reprogramar o epigenoma dos neurónios

O novo composto, denominado FLAV-27, parece actuar de forma mais abrangente. Em vez de se limitar às placas proteicas, procura atingir alterações “a montante” na expressão génica que contribuem para a progressão do Alzheimer por várias vias - e não apenas através da acumulação de proteínas.

Segundo a primeira autora, Aina Bellver-Sanchis, bióloga molecular do Instituto de Neurociências da Universidade de Barcelona (Espanha), estes resultados sugerem uma abordagem epigenética para tratar a doença de Alzheimer. Na sua leitura, o FLAV-27 é inovador por visar não só sintomas ou um único biomarcador patológico, mas por actuar directamente sobre mecanismos moleculares subjacentes ao processo da doença.

A equipa sublinha que os anticorpos monoclonais representam, de facto, um avanço real; porém, o lecanemab e o donanemab reduzem o declínio cognitivo em cerca de 30% e, além disso, incidem apenas sobre uma parte da patologia.

Como o FLAV-27 funciona: inibição da enzima EHMT2 (G9a) e da S-adenosilmetionina

O FLAV-27 é descrito como o primeiro inibidor do seu tipo a actuar sobre a enzima euchromatic histone-lysine N-methyltransferase 2 (EHMT2), também conhecida como G9a.

A G9a participa na regulação epigenética no cérebro e pode silenciar genes essenciais para funções como o desenvolvimento de células cerebrais, a plasticidade sináptica e o processamento de memória.

De acordo com os investigadores, o FLAV-27 inibe a G9a ao bloquear uma molécula chamada S-adenosilmetionina. Sem esta molécula, a enzima perde capacidade de influenciar a expressão genética.

Ao travar a G9a, o composto parece atenuar a desregulação epigenética observada na doença de Alzheimer e contribuir para que as células cerebrais recuperem um funcionamento mais próximo do normal.

Resultados pré-clínicos: células, nemátodes e modelos de ratinho

O FLAV-27 ainda não foi testado em humanos - e esse passo poderá demorar. Apesar disso, já apresentou sinais encorajadores em experiências com células e em estudos com nemátodes e ratinhos.

Em células cerebrais de ratinho cultivadas em laboratório, o composto foi além da redução de placas de amiloide-beta e de agregados de tau: noutro modelo animal, o nemátode Caenorhabditis elegans, surgiram indícios de recuperação de parte dos danos associados ao Alzheimer.

Nesses vermes, o FLAV-27: - melhorou a mobilidade; - aumentou a esperança de vida; - intensificou a respiração mitocondrial, fundamental para fornecer energia às células.

Já em modelos de ratinho que representam formas de Alzheimer de início precoce e de início tardio, o composto mostrou capacidade para restaurar: - o desempenho em memória; - o comportamento social; - e a função das sinapses, estruturas de sinalização que ligam os neurónios.

Os autores interpretam esta recuperação como um sinal de que a desregulação epigenética poderá ser um mecanismo central que liga diferentes marcadores patológicos do Alzheimer, e não apenas uma consequência secundária do processo.

O que esta abordagem pode mudar e o caminho até aos ensaios em humanos

Se a hipótese se confirmar, intervir ao nível do epigenoma poderá permitir uma actuação mais “sistémica”, com potencial para influenciar simultaneamente várias dimensões do Alzheimer. Uma implicação prática é que, no futuro, este tipo de composto poderá vir a ser estudado em combinação com terapias anti-amiloide-beta ou anti-tau, procurando somar efeitos: reduzir carga proteica, enquanto se tenta normalizar padrões de expressão génica relacionados com plasticidade, memória e função sináptica.

Ao mesmo tempo, há desafios previsíveis. Qualquer candidato a fármaco para o cérebro tem de demonstrar um perfil sólido de segurança e eficácia, incluindo capacidade de chegar ao tecido cerebral em quantidades adequadas. Além disso, para avaliar verdadeiramente uma estratégia epigenética, será importante desenvolver e validar biomarcadores que indiquem, no doente, se a modulação do epigenoma está de facto a ocorrer e a traduzir-se em benefício clínico.

A equipa realça que, apesar do potencial, o FLAV-27 - tal como muitos outros candidatos - enfrenta um percurso longo antes de poder avançar para ensaios em humanos. Entre os passos referidos estão estudos de toxicologia em pelo menos duas espécies animais e outras etapas regulamentares.

O estudo foi publicado na revista Terapia Molecular.