À medida que envelhecemos, muitos processos do organismo abrandam ou deixam de funcionar de forma eficiente - e a regeneração dos tecidos é um dos mais afectados. Um novo estudo descreve uma via promissora para voltar a acelerar este trabalho essencial de reparação.
Estudo da Universidade da Califórnia, São Francisco (UCSF): fatores de transcrição e rejuvenescimento celular
Uma equipa da Universidade da Califórnia, São Francisco (UCSF) identificou quatro fatores de transcrição - proteínas que regulam a actividade de outros genes - capazes de induzir um efeito de rejuvenescimento nas células.
Ao aumentarem a produção de um destes fatores de transcrição nas células do fígado de ratinhos idosos, os investigadores observaram várias melhorias consistentes com um órgão “mais jovem”: houve uma redução marcada de gordura e de cicatrização (fibrose), e verificou-se ainda uma melhoria da tolerância à glicose.
Em paralelo, a equipa ajustou os níveis dos quatro fatores de transcrição em fibroblastos humanos cultivados em laboratório. Os fibroblastos constituem o tecido conjuntivo e fornecem uma estrutura de suporte em torno de outras células e órgãos. Também aqui surgiram múltiplos sinais de rejuvenescimento, incluindo maior divisão celular e níveis de energia mais elevados.
“Ao alterar a expressão génica usando os fatores de transcrição que identificámos, os fibroblastos envelhecidos comportaram-se como se fossem mais jovens e melhoraram a saúde de ratinhos idosos”, afirma o bioquímico Hao Li.
Como foram encontrados os quatro fatores de transcrição
Para chegar a estes quatro alvos, os investigadores começaram por comparar fibroblastos humanos jovens e envelhecidos, recorrendo a um modelo computacional para perceber de que forma a expressão génica se modificava com a idade.
Depois de reunirem uma lista inicial de 200 potenciais fatores de transcrição que poderiam estar a controlar a “juventude” celular, avançaram para testes sistemáticos em que foram ligando e desligando esses controlos - isto é, alterando quais os fatores de transcrição produzidos.
Este processo levou aos quatro fatores de transcrição finais, analisados de forma mais aprofundada:
- E2F3
- EZH2
- STAT3
- ZFX
Ao modularem os níveis destes fatores nas células do fígado de ratinhos e em fibroblastos humanos mantidos em recipientes de cultura, os investigadores conseguiram deslocar as células para um estado funcional mais próximo do observado em células jovens.
O facto de estas proteínas apresentarem efeitos em duas espécies diferentes e em tipos celulares distintos sugere a possibilidade de estarmos perante uma espécie de “plano” comum, potencialmente aplicável para reactivar estados juvenis em células envelhecidas de forma mais abrangente.
“Estes resultados sugerem um conjunto partilhado de requisitos moleculares para o rejuvenescimento celular e dos tecidos entre espécies”, escrevem os autores no artigo publicado.
O que isto ainda não significa (e as questões de segurança)
Apesar do entusiasmo, trata-se de investigação numa fase inicial. Ainda não se está a falar de prolongar o tempo de vida, regenerar membros ou rejuvenescer o organismo como um todo - e os resultados actuais dizem respeito apenas a alguns tipos celulares.
A segurança a longo prazo é outro ponto crítico. As experiências em ratinhos duraram apenas algumas semanas, pelo que não se sabe que efeitos poderá ter, durante períodos prolongados, rejuvenescer células desta forma. Além disso, um crescimento celular excessivo associado ao EZH2 já foi relacionado com cancro, o que reforça a necessidade de controlo rigoroso e avaliação prolongada.
Ainda assim, num mundo em que a população envelhece e vive mais anos, vale a pena investigar estratégias que possam manter o corpo saudável durante mais tempo.
“O nosso trabalho abre oportunidades novas e entusiasmantes para compreender e, em última análise, reverter doenças associadas ao envelhecimento”, afirma a bioquímica Janine Sengstack.
Próximos passos: aplicação, entrega e validação noutros tecidos
Uma das grandes questões para o futuro será a forma de aplicar estes achados de modo seguro e direccionado: por exemplo, através de abordagens de terapia génica, de métodos de entrega local aos tecidos, ou até da identificação de fármacos capazes de ajustar indirectamente a actividade destes fatores de transcrição sem forçar uma proliferação celular indesejada.
Também será essencial confirmar se este “programa” de rejuvenescimento se mantém consistente noutros tecidos além do fígado e do tecido conjuntivo, bem como perceber em que condições a alteração da expressão génica é benéfica sem comprometer a estabilidade do genoma ou aumentar o risco de transformação tumoral.
A investigação foi publicada na PNAS.
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