A doença de Parkinson afeta mais de 8,5 milhões de pessoas em todo o mundo e é a segunda doença neurodegenerativa mais comum, a seguir à doença de Alzheimer. Trata-se de uma condição progressiva e, atualmente, sem cura, que muitas vezes só é diagnosticada quando os sintomas já são evidentes.
Entre os sinais mais frequentes estão tremores, rigidez, problemas de equilíbrio, dificuldades na fala, alterações do sono e perturbações de saúde mental. Em fases mais avançadas, algumas pessoas podem vir a ter grande dificuldade em caminhar ou em falar.
Porque a alfa-sinucleína e os corpos de Lewy são tão importantes na doença de Parkinson
Grande parte dos sintomas da doença de Parkinson está associada à perda ou ao mau funcionamento de neurónios que produzem dopamina, numa região do cérebro ligada ao controlo fino do movimento chamada substância negra.
Uma explicação proposta para este processo envolve os corpos de Lewy: aglomerados anormais de proteínas, constituídos sobretudo por alfa-sinucleína mal dobrada. Estes aglomerados parecem conseguir passar de neurónio para neurónio, contribuindo para a progressão do dano.
Em condições normais, a alfa-sinucleína ajuda os neurónios a comunicar. No entanto, quando se dobra de forma incorreta e se torna insolúvel, pode provocar danos consideráveis. Ainda assim, continua a ser difícil determinar, com total certeza, se este fenómeno é a causa principal da doença de Parkinson ou se é, em parte, uma consequência do processo patológico.
Aplp1 e Lag3 na doença de Parkinson: como ajudam a alfa-sinucleína a entrar nas células
Investigadores identificaram agora de que forma uma proteína de superfície presente em células do cérebro, chamada Aplp1, pode participar na disseminação do material associado à doença de Parkinson, facilitando a passagem de célula para célula no cérebro.
Num artigo publicado no ano passado, uma equipa internacional descreveu como a Aplp1 e a Lag3 trabalham em conjunto para ajudar aglomerados tóxicos de alfa-sinucleína a entrar nas células cerebrais.
“Agora que sabemos como a Aplp1 e a Lag3 interagem, temos uma nova forma de compreender como a alfa-sinucleína contribui para a progressão da doença de Parkinson”, afirmou em junho de 2024 o neurocientista Xiaobo Mao, da Universidade Johns Hopkins. “Os nossos resultados também sugerem que direcionar esta interação com fármacos poderá abrandar significativamente a progressão da doença de Parkinson e de outras doenças neurodegenerativas.”
Porque a Lag3 não explicava tudo
Estudos anteriores em ratinhos tinham mostrado que a Lag3 se liga à alfa-sinucleína e ajuda a espalhar a patologia típica da doença de Parkinson entre neurónios. Quando os investigadores eliminavam geneticamente a Lag3, o processo ficava fortemente travado, mas não era totalmente interrompido - o que indicava que deveria existir outra proteína envolvida na entrada de alfa-sinucleína mal dobrada nas células.
“Trabalhos anteriores nossos demonstraram que a Lag3 não era a única proteína de superfície celular que ajudava os neurónios a absorver alfa-sinucleína, por isso focámo-nos na Aplp1 nas experiências mais recentes”, explicou a neurocientista Valina Dawson, também da Universidade Johns Hopkins.
O que mostraram os testes com ratinhos modificados geneticamente
Os cientistas realizaram testes com ratinhos geneticamente modificados que não tinham Aplp1, ou Lag3, ou ambas. Os resultados indicaram que:
- Aplp1 e Lag3 conseguem, cada uma por si, ajudar as células cerebrais a absorver alfa-sinucleína nociva;
- quando atuam em conjunto, a captação aumenta de forma muito mais acentuada.
Nos ratinhos sem Aplp1 e Lag3, entrou nas células cerebrais saudáveis menos 90 % de alfa-sinucleína nociva. Ou seja, a ausência simultânea das duas proteínas bloqueou muito mais os aglomerados prejudiciais do que a eliminação de apenas uma.
Um medicamento aprovado que pode bloquear esta via (em ratinhos)
De forma encorajadora, um medicamento oncológico aprovado pela autoridade norte-americana do medicamento (FDA) - dirigido à proteína Lag3, que interage com a Aplp1 - foi capaz de bloquear este processo em ratinhos, sugerindo que um potencial tratamento para a doença de Parkinson poderá já existir.
Os investigadores administraram a ratinhos normais o fármaco nivolumab/relatlimab, usado no tratamento do melanoma e que contém um anticorpo contra a Lag3. Verificaram que esta intervenção impediu a interação entre Aplp1 e Lag3, voltando a quase bloquear por completo a formação de aglomerados de alfa-sinucleína associados à doença nos neurónios.
“O anticorpo anti-Lag3 foi bem-sucedido na prevenção de mais disseminação de ‘sementes’ de alfa-sinucleína nos modelos de ratinho e mostrou melhor eficácia do que a depleção de Lag3, devido à estreita associação da Aplp1 com a Lag3”, afirmou o neurocientista Ted Dawson, da Universidade Johns Hopkins.
O que se segue e porque isto pode importar para outras doenças neurodegenerativas
O próximo passo será testar o anticorpo dirigido à Lag3 em modelos de ratinho da doença de Parkinson e da doença de Alzheimer, uma vez que outros trabalhos também apontaram a Lag3 como um alvo relevante neste contexto.
Se estes resultados forem confirmados em modelos de doença mais próximos da realidade clínica, a possibilidade de bloquear a entrada e a propagação de alfa-sinucleína através da via Aplp1–Lag3 poderá abrir caminho a estratégias que abrandem a progressão - um objetivo particularmente importante numa doença que, por norma, só é diagnosticada quando os sintomas já se manifestam.
Ao mesmo tempo, a transposição de resultados em ratinhos para pessoas exige cautela: mesmo fármacos já aprovados para oncologia podem necessitar de estudos específicos para avaliar dose, segurança e efeitos no sistema nervoso, sobretudo quando o alvo é uma proteína envolvida em interações celulares complexas no cérebro.
A investigação foi publicada na revista Comunicações da Natureza.
Uma versão anterior deste artigo foi publicada em junho de 2024.
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