A doença de Alzheimer afecta o cérebro de forma devastadora e, à primeira vista, parece provocar danos sem retorno. Ainda assim, um novo estudo aponta para uma hipótese encorajadora: parte da lesão neurológica poderá não ser totalmente irreparável.
Investigadores dos EUA identificaram um candidato a fármaco chamado P7C3-A20 que, em ratos com modelos de doença de Alzheimer, restabeleceu capacidades cognitivas. Além disso, a progressão da lesão nas células cerebrais foi travada, os sinais de inflamação diminuíram e a barreira hematoencefálica - o “escudo” protector do cérebro - mostrou sinais de recuperação.
“Ficámos muito entusiasmados e encorajados com os nossos resultados”, afirma o neurocientista e psiquiatra Andrew Pieper, da Universidade Case Western Reserve.
Porque é que o P7C3-A20 é relevante: o papel do NAD+ no cérebro
O P7C3-A20 foi escolhido por ser um composto neuroprotector associado à reposição do equilíbrio de NAD+ (nicotinamida adenina dinucleótido). Esta molécula é essencial para o funcionamento celular: participa em processos que permitem às células obter energia a partir de diferentes compostos e também contribui para a produção e manutenção de proteínas funcionais.
Trabalhos anteriores em animais já tinham sugerido que repor os níveis de NAD+ com compostos como o P7C3-A20 pode atenuar sinais associados à doença de Alzheimer. De facto, alguns dos mesmos investigadores tinham demonstrado previamente que o P7C3-A20 - através do aumento de NAD+ - conseguia ajudar a reparar cérebros de ratos após traumatismos cranianos.
Resultados do estudo: seis meses para normalizar NAD+ e melhorar marcadores biológicos
Neste estudo de seguimento, ratos com sintomas avançados receberam injeções diárias durante seis meses. No final, os níveis de NAD+ regressaram a valores considerados normais. Em paralelo, biomarcadores associados a inflamação e a lesão no ADN também apontaram para uma recuperação do ambiente bioquímico necessário para as células voltarem a funcionar de forma adequada.
Este tipo de observação é relevante porque, numa doença progressiva, não basta identificar uma melhoria comportamental: é importante verificar se o organismo está a recuperar (ou a estabilizar) processos celulares de base que sustentam a função cerebral.
Dois modelos de doença de Alzheimer: placas de amiloide-beta e emaranhados de tau
A equipa avaliou dois modelos de ratos para a doença de Alzheimer, cada um ligado a uma das duas alterações mais características da doença:
- placas de proteína amiloide-beta
- emaranhados de proteína tau
Há muito que se teoriza que estes aglomerados anómalos de proteínas contribuem para a morte de neurónios e para a perturbação do funcionamento cerebral, embora a relação causal exacta permaneça discutida. Um dado particularmente intrigante foi o seguinte: apesar de o P7C3-A20 ter ajudado a recuperar a função cerebral, não eliminou as placas nem os emaranhados. Isto sugere que, se as células recuperarem a sua “capacidade operacional” (energia e mecanismos de reparação), poderão conseguir tolerar melhor a presença destas proteínas agregadas.
“Restabelecer o equilíbrio energético do cérebro permitiu uma recuperação patológica e funcional em ambas as linhas de ratos com doença de Alzheimer avançada”, refere Pieper.
“Observar este efeito em dois modelos animais muito diferentes, cada um impulsionado por causas genéticas distintas, reforça a nova ideia de que a recuperação de doença avançada poderá ser possível em pessoas com DA quando o equilíbrio de NAD+ no cérebro é reposto.”
O que falta para chegar a pessoas: mais estudos e ensaios clínicos rigorosos
Ainda existe um caminho longo até sabermos se uma abordagem deste tipo consegue reparar e reverter danos da doença de Alzheimer em humanos. Para isso, serão necessários mais estudos em animais e ensaios clínicos cuidadosamente desenhados, com avaliação rigorosa de eficácia, segurança, dose e duração do tratamento.
Mesmo assim, os dados apresentados deixam um sinal claro: o NAD+ pode ser um factor crucial em estratégias terapêuticas futuras, sobretudo se a recuperação funcional depender de restaurar a capacidade energética e de manutenção celular dos neurónios.
Segurança e complexidade: porque a calibração do NAD+ é essencial
Qualquer tratamento que mexa de forma significativa no NAD+ terá de ser estritamente controlado. Um excesso de NAD+ já foi associado, no passado, a risco de cancro, o que implica que a dose, a duração e a selecção de doentes terão de ser ajustadas com grande prudência.
Além disso, a doença de Alzheimer é altamente complexa, pelo que é plausível que a resposta terapêutica também tenha de ser multifacetada - por exemplo, combinando intervenções que protejam neurónios, reduzam inflamação, apoiem a barreira hematoencefálica e, eventualmente, actuem noutros alvos biológicos.
Uma nota adicional: preservar a barreira hematoencefálica pode ser parte do benefício
A recuperação da barreira hematoencefálica observada no estudo merece destaque. Quando esta barreira se encontra comprometida, o cérebro pode ficar mais exposto a processos inflamatórios e a desequilíbrios que agravam a disfunção neuronal. Assim, uma terapêutica que ajude a restaurar este “filtro” poderá contribuir indirectamente para melhorar a função cerebral e reduzir cascatas de dano.
Implicações práticas: esperança realista e próximos passos
Mesmo com resultados promissores, será essencial perceber em que fase da doença uma intervenção centrada no NAD+ pode trazer maior benefício, que doentes poderão responder melhor e quais os biomarcadores mais fiáveis para monitorizar recuperação e risco. Também será importante clarificar se este tipo de estratégia pode funcionar como terapia isolada ou se terá maior impacto em combinação com outras abordagens.
“A principal conclusão é uma mensagem de esperança - os efeitos da doença de Alzheimer podem não ser inevitavelmente permanentes”, afirma Pieper. “O cérebro danificado pode, em determinadas condições, reparar-se e recuperar função.”
A investigação foi publicada na revista Medicina de Relatórios Celulares.
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