Estudo liga estatinas a fuga de cálcio via RyR1 no músculo

Para milhões de pessoas, as estatinas funcionam como uma protecção diária contra a doença cardíaca.

Ainda assim, cerca de 10 percent das pessoas que tomam estatinas para reduzir o colesterol referem um efeito secundário difícil de explicar e doloroso, que leva muitos a interromper estes medicamentos potencialmente salvadores de vidas.

Investigadores encontraram recentemente uma possível razão.

Um trabalho da Columbia University e da University of Rochester, nos EUA, aponta para um potencial responsável: uma pequena “porta” de cálcio no interior das células musculares que as estatinas poderão forçar a manter-se aberta.

Essa fuga de cálcio pode lesar o tecido muscular, oferecendo uma nova explicação para, pelo menos, alguns casos de sintomas musculares associados às estatinas (SAMS).

"Já tive doentes a quem foram prescritas estatinas e que se recusaram a tomá-las por causa dos efeitos secundários", afirmou o autor principal Andrew Marks, cardiologista no Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons.

Como as estatinas reduzem o colesterol

As estatinas actuam ao bloquear uma enzima necessária para a biossíntese do colesterol no fígado.

Deste modo, os níveis de colesterol LDL “mau” diminuem no sangue, ajudando a prevenir uma das principais causas de morte nos EUA: as doenças cardiovasculares, como a aterosclerose, isto é, a acumulação de depósitos gordos nos vasos sanguíneos.

O RyR1, a “porta” de cálcio e a origem dos SAMS

No entanto, as estatinas também interferem com moléculas “fora do alvo”, incluindo uma proteína chamada receptor de rianodina 1 (RyR1). O RyR1 é um canal - ou porta - em forma de cogumelo, localizado no retículo sarcoplasmático, uma estrutura em rede que envolve as fibras musculares.

O RyR1 funciona como um segurança à porta de um clube: abre ou fecha a passagem para permitir que iões de cálcio entrem no músculo. Este fluxo de cálcio é um processo essencial que medeia as contracções musculares.

Usando ratos como modelos, os cientistas observaram a forma exacta como as estatinas se ligam ao RyR1, recorrendo a uma técnica de imagem chamada microscopia crioelectrónica (cryo-EM).

A cryo-EM consiste em congelar rapidamente amostras biológicas e, em seguida, bombardeá-las com feixes de electrões. O padrão de desvio desses electrões revela estruturas minúsculas, permitindo criar imagens 3D altamente detalhadas de elementos como proteínas e visualizar as moléculas que as compõem.

Mas fármacos para baixar o colesterol, como a simvastatin, poderão manter estas portas abertas, deixando iões de cálcio escaparem para dentro das células musculares - o que pode danificar directamente o músculo ou activar enzimas que o degradam.

Como consequência, utilizadores de estatinas podem sentir dor persistente, fraqueza, sensibilidade ao toque e cãibras.

O problema agrava-se em pessoas com mutações no RyR1, que podem também sofrer episódios de hipertermia maligna (um sobreaquecimento grave desencadeado por medicação) ou fraqueza do diafragma, levando a redução da função pulmonar e a perturbações respiratórias.

Em situações raras mas potencialmente fatais, os efeitos secundários das estatinas podem provocar rabdomiólise, uma síndrome grave em que os tecidos musculares se rompem e libertam conteúdo para a corrente sanguínea, culminando em insuficiência renal.

A igualmente macabra miosite necrosante mediada por autoimunidade também pode ocorrer raramente - um quadro em que o sistema imunitário se volta contra os próprios tecidos e destrói tecido muscular.

A hipótese da “porta” de cálcio com fuga poderá não explicar todos os casos de SAMS, mas, ao compreender este mecanismo, pode tornar-se possível identificar pessoas com maior risco de intolerância às estatinas.

Só nos EUA, cerca de 40 million adultos tomam estatinas, e aproximadamente 10 percent das pessoas tratadas apresentam SAMS.

"É a razão mais comum para os doentes abandonarem as estatinas, e é um problema muito real que precisa de uma solução", disse Marks.

Opções em estudo para reduzir a intolerância às estatinas

Os investigadores destacam duas vias promissoras. A primeira passa por redesenhar estatinas para que não se liguem ao RyR1, mantendo, ainda assim, a capacidade de inibir a produção de colesterol no fígado.

Em alternativa, quando os cientistas trataram ratos intolerantes a estatinas com Rycal - uma classe experimental de fármacos usada no tratamento de doentes com doenças musculares raras - conseguiram fechar as portas de cálcio do RyR1 que estavam a verter e impedir a fraqueza muscular induzida por simvastatin.

"É pouco provável que esta explicação se aplique a todas as pessoas que sentem efeitos secundários musculares com estatinas", explicou Marks.

"Mas, mesmo que explique um pequeno subconjunto, isso representa muitas pessoas que poderíamos ajudar se conseguirmos resolver o problema."

Esta investigação foi publicada no Journal of Clinical Investigation.

Uma versão anterior deste artigo foi publicada em February 2026.