Novo composto simples reverte sintomas de Alzheimer em ratos.

Novo composto químico pode abrir caminho a um tratamento de raiz para a Doença de Alzheimer

Um novo composto químico revelou resultados muito encorajadores num modelo em ratos da Doença de Alzheimer, deixando os bioquímicos responsáveis pela descoberta determinados a avançar para ensaios clínicos em humanos.

Placas beta-amiloide e Doença de Alzheimer: um alvo central (ainda) em debate

Uma das características mais reconhecidas da Doença de Alzheimer é a acumulação de placas beta-amiloide no cérebro. Embora continue por esclarecer se estas placas são a causa directa dos sintomas ou se representam sobretudo uma consequência do processo da doença, continuam a ser um dos principais focos da investigação terapêutica.

Como os tratamentos actualmente disponíveis se limitam, em grande medida, ao alívio de sintomas, mantém-se uma corrida para desenvolver fármacos capazes de actuar mais a montante - isto é, sobre mecanismos que possam estar ligados à origem e progressão do problema.

Como funciona o composto: retirar o excesso de cobre das placas beta-amiloide

O novo composto actua ao remover o excesso de cobre presente nas placas beta-amiloide consideradas nocivas no cérebro, procurando assim atenuar processos associados a dano neuronal.

“Há cerca de uma década, estudos internacionais começaram a apontar para a influência dos iões de cobre como factor que favorece a agregação de placas beta-amiloide”, explica a bioquímica Giselle Cerchiaro, da Universidade Federal do ABC (UFABC), no Brasil.

Segundo a investigadora, foi demonstrado que mutações genéticas e alterações em enzimas envolvidas no transporte de cobre nas células podem promover a acumulação deste elemento no cérebro, facilitando a agregação destas placas. Por isso, a regulação da homeostase do cobre (o seu equilíbrio) passou a integrar as linhas de investigação para o tratamento da Doença de Alzheimer.

Cobre no cérebro: excesso nem sempre, mas quando existe pode ser relevante

A acumulação de cobre não é um fenómeno universal em pessoas com Doença de Alzheimer: em alguns casos, verifica-se até um défice deste metal essencial no cérebro. Ainda assim, para os doentes em que existe excesso de cobre, há muito que se suspeita que restaurar níveis mais próximos do normal possa contribuir para melhorar determinados aspectos - em particular, o dano cerebral associado ao stress oxidativo.

Um ponto importante, por isso, é que uma abordagem deste tipo tende a beneficiar mais quem apresenta um perfil biológico compatível com excesso de cobre. Na prática, isto reforça a necessidade de, no futuro, combinar tratamentos com estratégias de estratificação de doentes (por exemplo, com marcadores laboratoriais e/ou de imagem) para identificar quem terá maior probabilidade de responder.

Selecção de candidatos: de nove compostos a três opções promissoras

A equipa avaliou, num conjunto de nove compostos, quais teriam maior capacidade para retirar o cobre das placas no cérebro. O grupo incluía oito iminas (compostos orgânicos com uma ligação dupla carbono–azoto) e um composto baseado em quinolina.

Numa primeira fase, foi realizada uma simulação computacional que apontou duas iminas - identificadas pelos investigadores como L09 e L10 - e o composto baseado em quinolina - designado L11 - como candidatos adequados para prosseguir.

Os resultados computacionais indicaram ainda que estes três compostos teriam potencial para atravessar a barreira hematoencefálica (um requisito crítico para terapias que precisam de actuar no cérebro) e que, em princípio, poderiam vir a ser administrados sob a forma de comprimidos.

Testes em células: toxicidade e protecção contra stress oxidativo

Antes de avançar para animais, foram usadas células cerebrais de rato cultivadas em laboratório, expostas durante 24 horas a cada um dos três compostos, com o objectivo de avaliar toxicidade.

• L11 foi o que causou mais dano celular e apresentou sinais de agravar o stress oxidativo, o que levantou preocupações claras.
• L09 e L10 mostraram toxicidade relativamente baixa e, além disso, ajudaram a proteger lípidos e ADN contra danos tipicamente associados ao stress oxidativo que acompanha a acumulação de beta-amiloide.

Testes em ratos com um modelo de Doença de Alzheimer induzido

Com estes dados, os investigadores avançaram para um modelo animal de Doença de Alzheimer, obtido através da injecção de estreptozotocina em ratos, o que destrói células beta produtoras de insulina e promove, no cérebro, a acumulação de aglomerados de beta-amiloide.

Nesta fase, o composto L10 destacou-se como o candidato mais forte para testes futuros em humanos. Para além de ajudar a repor níveis de cobre considerados normais no hipocampo (região cerebral amplamente associada à memória de curto e longo prazo), o L10 também:

• reduziu de forma marcada a neuroinflamação;
• diminuiu o stress oxidativo;
• melhorou significativamente o desempenho dos ratos numa tarefa em labirinto concebida para avaliar a memória espacial.

Em comparação, os compostos L09 e L11 produziram efeitos substancialmente mais fracos em todas as métricas avaliadas.

O que ainda falta saber antes de tratar pessoas

Apesar do entusiasmo, a transição para ensaios clínicos em humanos exige passos adicionais: confirmar perfis de segurança com administrações repetidas, determinar doses eficazes, compreender a distribuição do composto no organismo e clarificar possíveis efeitos de longo prazo - especialmente por se tratar de uma estratégia que influencia um metal essencial. Também será importante verificar até que ponto os benefícios observados se mantêm em fases mais avançadas da doença.

Próximos passos: ensaios clínicos em humanos e potencial impacto

Cerchiaro e a equipa pretendem avançar com testes clínicos, que permitirão perceber com maior precisão a viabilidade desta estratégia em doentes humanos. Estima-se que existam cerca de 55 milhões de pessoas com Doença de Alzheimer em todo o mundo.

“É uma molécula extremamente simples, segura e eficaz”, afirma Cerchiaro. “O composto que desenvolvemos é muito mais barato do que os medicamentos disponíveis. Por isso, mesmo que funcione apenas para uma parte da população - uma vez que a Doença de Alzheimer tem múltiplas causas - representaria um avanço enorme face às opções actuais.”

Esta investigação foi publicada na revista ACS Chemical Neuroscience.