Nova estratégia contra o cancro: cientistas tornam as células tumorais visíveis ao sistema imunitário.

Durante anos, tumores perigosos permaneceram quase invisíveis para o sistema imunitário - agora, um artifício químico oferece um ponto de ataque surpreendentemente simples.

Investigadores chineses criaram uma estratégia que desvia a resposta de defesa do próprio organismo para uma direção totalmente nova. Em vez de procurarem, com dificuldade, sinais fracos nas células cancerígenas, exploram a forte capacidade de memória do nosso sistema imunitário para infeções virais antigas - e reprogramam as células tumorais para que passem a parecer células infetadas.

iVAC e cancro: porque muitos tumores escapam ao sistema imunitário

As imunoterapias são, há vários anos, uma das maiores promessas da oncologia. Em especial, os chamados inibidores de checkpoint, que atuam sobre moléculas como PD-1 ou PD-L1, já mostraram resultados notáveis em certos tipos de cancro. Ainda assim, apenas uma parte dos doentes beneficia dessas abordagens.

Um motivo essencial é este: muitos tumores apresentam muito poucas alterações genéticas. Por isso, quase não formam os chamados neoantigénios - proteínas que parecem claramente “estranhas” e que alertam o sistema imunitário.

Sem esses sinais de aviso mais fortes, os linfócitos T tendem a interpretar as células cancerígenas como “normais”. A isto junta-se o facto de muitos tumores exibirem quantidades elevadas de PD-L1 na sua superfície. Esta molécula atua como um escudo protetor e trava diretamente os linfócitos T no próprio tecido tumoral.

“Muitos tumores não são perigosos porque crescem de forma tão agressiva - mas sim porque passam simplesmente despercebidos ao sistema imunitário.”

A equipa do Shenzhen Bay Laboratory e da Universidade de Pequim quis precisamente contornar esse mecanismo: ativar recursos imunitários já existentes, mas subaproveitados, e direcioná-los contra o tumor - independentemente de este possuir ou não antigénios do cancro fáceis de reconhecer.

Células de memória, uma reserva adormecida no organismo

Quase toda a gente já teve contacto com infeções causadas por vírus muito comuns - como o citomegalovírus (CMV) ou o vírus da varicela. Depois de a doença passar, a maior parte dos vírus desaparece, mas uma fração do sistema imunitário mantém-se em estado de prontidão durante toda a vida.

Isso deve-se aos linfócitos T de memória. Estas células “guardam” fragmentos típicos das proteínas virais. Se voltarem a encontrar esses padrões, reagem de forma quase imediata e com grande intensidade. Em muitos adultos, estas células estão presentes em números muito elevados - muitas vezes bem acima dos linfócitos T que poderiam, por iniciativa própria, reagir contra células tumorais.

A pergunta dos investigadores era simples: será possível desviar esta memória viral forte - afastando-a do vírus e apontando-a para a célula tumoral?

iVAC: uma central artificial de ativação dentro da célula tumoral

A resposta está numa nova construção molecular sintética com o nome iVAC (intratumoral vaccination chimera). Em termos simples, o iVAC combina duas funções numa única substância:

• elimina de forma dirigida a molécula de travão PD-L1 na superfície das células tumorais;
• obriga essas mesmas células a apresentar um pequeno fragmento proteico típico de um vírus (por exemplo, do CMV).

Para isso, os investigadores recorreram a um processo químico da química bioortogonal. Isto significa que a reação ocorre dentro de células vivas sem perturbar, de forma significativa, os restantes processos. O iVAC liga-se ao PD-L1, marca essa proteína para degradação e, com isso, desliga o travão local do sistema imunitário.

Ao mesmo tempo, o iVAC transporta um epítopo viral - um fragmento minúsculo e característico de uma proteína de vírus. Esse segmento entra na célula tumoral, é processado ali e depois é exposto na superfície através do complexo MHC-I (complexo principal de histocompatibilidade).

“De uma célula tumoral discreta, o sistema imunitário passa, de repente, a ver uma célula aparentemente infetada por um vírus - um alvo claro.”

Os linfócitos T de memória específicos para CMV entram de imediato em ação: reconhecem o padrão viral, atacam e destroem as células cancerígenas tratadas com iVAC.

Como as células tumorais passam a funcionar como apresentadoras de antigénios

A equipa liderada por Peng R. Chen e colaboradores descreve, na revista Nature, que o iVAC faz mais do que apenas mudar o “rótulo” das células cancerígenas.

As análises proteómicas e genéticas de células tumorais tratadas mostram que todo o seu panorama de sinalização se altera. Certos genes associados a processos inflamatórios - por exemplo, nas vias do interferão-gama e do sistema STING - são ativados. As células passam a assumir um estado que lembra o de apresentadoras profissionais de antigénios.

Na prática, isto significa que as células tumorais não só conseguem ativar os linfócitos T de memória já condicionados pelo vírus, como também adquirem capacidade para recrutar e ativar linfócitos T “naive”, que até então nunca tinham contactado com esses antigénios.

Resultados em experiências com ratinhos e tecido tumoral humano

O iVAC foi testado primeiro em modelos murinos com tumores que expressam o PD-L1 humano, bem como em agregados tridimensionais de tumores obtidos de amostras de doentes.

• Nos ratinhos, quatro injeções locais no tumor, espaçadas de três dias, foram suficientes para travar o crescimento de forma clara.
• Ao mesmo tempo, o número de linfócitos T CD8 positivos no tecido tumoral aumentou de forma acentuada - um sinal de resposta imunitária citotóxica ativa.
• Em agregados tumorais de doentes, a viabilidade das células cancerígenas caiu, após tratamento com iVAC, até 80 por cento em algumas amostras.

As amostras que melhor responderam eram aquelas em que uma grande proporção das células tinha PD-L1. Daqui resulta um critério potencial de seleção: doentes com tumores fortemente positivos para PD-L1 poderão vir a beneficiar mais desta estratégia.

Os investigadores analisaram ainda se os linfócitos T dos doentes eram efetivamente ativados de forma específica. Mediram mediadores como o interferão-gama e o TNF-alfa, que são marcadores típicos de uma resposta forte dos linfócitos T. Os valores aumentaram de forma evidente - sobretudo nos linfócitos T previamente moldados pelo CMV.

Efeito local, efeitos secundários limitados

Um ponto crítico em qualquer imunoterapia é a segurança. Respostas demasiado intensas ou mal direcionadas podem atacar tecidos saudáveis. No entanto, no ensaio com animais observou-se outro cenário: o iVAC permaneceu detetável, durante pelo menos 72 horas, sobretudo no local da injeção, ou seja, no tumor.

As análises histológicas dos órgãos dos animais de experiência não mostraram sinais de lesão orgânica nem de reações autoimunes, mesmo após vários ciclos de tratamento. Isto sugere que a assinatura viral criada artificialmente fica confinada à região tumoral.

“O iVAC funciona como uma mini-vacina diretamente no tumor - em vez de ser aplicada no músculo ou sob a pele.”

Medicina personalizada do cancro segundo o historial imunitário

Um aspeto particularmente interessante desta abordagem é a possibilidade, em teoria, de a adaptar ao historial individual de infeções de cada doente. Quem, ao longo da vida, já teve determinados vírus, transporta no organismo as respetivas células de memória. É precisamente esse recurso que poderá ser explorado de forma direcionada.

Em vez de olhar apenas para a genética do tumor, uma futura terapia com iVAC poderá, por exemplo, ter em conta:

Marcador imunitário	Possível adaptação
Resposta de anticorpos e de linfócitos T ao CMV já presente	Utilização de um epítopo de CMV no iVAC
Memória imunitária forte contra o vírus Epstein-Barr (EBV)	Variante com epítopo de EBV para marcar o tumor
Elevada atividade de linfócitos T após vacinas da gripe	Uso de epítopos de influenza como isco

Desta forma, a história imunitária pessoal ganha relevância: que vírus o doente já teve? Contra quais agentes possui células de memória mais robustas? Com base nessas informações, poderia ser criado um tipo de caixa de ferramentas para versões de iVAC feitas à medida.

O que doentes e profissionais podem retirar desta investigação

Por enquanto, os dados são pré-clínicos e ainda faltam ensaios clínicos em humanos. Mesmo assim, o quadro já é interessante para doentes e equipas médicas.

• Pessoas com cancro cujos tumores têm poucas mutações e respondem mal às imunoterapias clássicas poderão, no futuro, dispor de novas opções.
• Doentes com elevada expressão de PD-L1 no tumor podem vir a ser candidatos prováveis - embora, até aqui, o PD-L1 seja muitas vezes visto como marcador de falha terapêutica em algumas abordagens.
• A administração local no tumor pode ajudar a limitar efeitos secundários no resto do corpo.

Para quem não está familiarizado com os termos: PD-L1 funciona como um “sinal de paragem” na superfície das células. As células cancerígenas usam-no com frequência para travar os linfócitos T. Já os linfócitos T de memória são como unidades especiais que recordam batalhas anteriores com vírus e entram em ação imediatamente quando o inimigo reaparece.

Outro aspeto importante é que esta estratégia pode ser combinada com outras terapias. Inibidores de checkpoint clássicos, radioterapia ou determinados quimioterápicos poderão reforçar a resposta imunitária, tornando as células tumorais mais vulneráveis à reprogramação pelo iVAC.

Os riscos continuam presentes: um sistema imunitário excessivamente ativado pode desencadear inflamações indesejadas no organismo. Em estudos iniciais, será por isso essencial observar com rigor se a resposta imunitária permanece mesmo local, dentro do tumor, e durante quanto tempo a marca viral artificial se mantém.