Estudo da Duke-NUS: o músculo pode travar o cancro

O músculo mantém-nos de pé, dá-nos mobilidade e sustenta a força. Agora, tudo indica que também pode ter um papel a manter o cancro sob controlo.

Um novo estudo da Duke-NUS Medical School aponta para uma função inesperada do músculo esquelético: quando está saudável, liberta minúsculos “pacotes” que abrandam o crescimento de tumores - e, com o envelhecimento, essa capacidade diminui.

O trabalho liga um sinal bem conhecido do envelhecimento, a perda de força muscular, a um dos maiores riscos que aumentam com a idade.

O músculo é mais do que movimento

Durante muito tempo, o músculo foi visto sobretudo como uma máquina de locomoção. Nos últimos anos, essa visão tem mudado rapidamente.

Na prática, o músculo funciona como uma fábrica química muito activa. Emite sinais que chegam ao cérebro, ao fígado, ao tecido adiposo e ao intestino.

Alguns desses sinais parecem interferir na forma como as células cancerígenas crescem. A equipa da Duke-NUS quis perceber de que modo isso acontece e o que muda, ao longo do tempo, neste sistema de “mensagens”.

Vesículas minúsculas, mensagens enormes

As células comunicam entre si através de vesículas extracelulares, muitas vezes abreviadas como EVs. São pequenos invólucros em forma de bolha, com cerca de 100 nanómetros de diâmetro, carregados de moléculas.

Os investigadores observaram que o músculo jovem liberta muitas destas vesículas. Já o músculo envelhecido produz e liberta significativamente menos.

Recorrendo a moscas-da-fruta e a ratinhos, acompanharam o trajecto destes “pacotes”. As EVs provenientes de músculo jovem chegavam ao tecido intestinal e reduziam a proliferação excessiva de células estaminais que alimenta a displasia associada ao envelhecimento.

As EVs de músculo velho não conseguiam obter o mesmo efeito. A mensagem protectora ia-se perdendo com a idade.

Um sinal protector que se perde com a idade

Nos mamíferos, a relação também se confirmou. Em laboratório, EVs de músculo saudável de rato reduziram drasticamente o número de células cancerígenas colorrectais, do pulmão e do ducto biliar.

Já as EVs provenientes de músculo danificado ou envelhecido não produziram qualquer efeito semelhante. O direccionamento para tecidos específicos foi particularmente evidente, até porque células de cancro da próstata e de neuroblastoma nem sequer captavam EVs musculares.

Em ratinhos vivos, o padrão repetiu-se de forma clara. Quando se bloqueou a libertação de EVs pelo músculo jovem, os tumores implantados tornaram-se maiores e cresceram mais depressa.

Ao repor essas EVs, o efeito negativo foi revertido. Por outras palavras, o músculo estava a comportar-se como um verdadeiro órgão anti-tumoral.

Como é que os músculos travam tumores

O professor Tang Hong-Wen, do Cancer and Stem Cell Biology Signature Research Programme da Duke-NUS, e autor sénior do estudo, explicou o que torna estes resultados inovadores.

“Muscle cells use extracellular vesicles to send messages and influence how other cells behave, but exactly how these messages are delivered and received is not fully understood.

“Our research uncovers this hidden process, showing that as muscles weaken with age, these signals can change in ways that can promote tumor growth,” Tang said.

Um microRNA que limita os tumores

A equipa procurou então saber que componente, dentro das vesículas, era responsável pelo efeito protector. Sequenciaram a carga molecular e identificaram um candidato que se destacava.

Uma pequena molécula chamada miR-7a-5p surgia repetidamente. Trata-se de um microRNA, um fragmento curto de material genético que regula finamente quais as proteínas que uma célula produz.

Este microRNA era abundante nas EVs de músculo jovem e raro nas EVs de músculo velho. Quando os investigadores o voltaram a introduzir em células cancerígenas, o crescimento estagnou e a morte celular aumentou.

Dentro dos tumores, o miR-7a-5p reduz a actividade de uma proteína chamada TEAD1. Em condições normais, a TEAD1 ajuda as células cancerígenas a multiplicarem-se, pelo que a sua inibição funciona como um travão à doença.

Um alvo claro no músculo

Porque é que, com a idade, a produção destas vesículas úteis acaba por secar? A resposta remete para uma proteína chamada SDC2.

A SDC2 é necessária para formar e exportar EVs do músculo. No músculo envelhecido, os seus níveis caem de forma acentuada, reduzindo a produção de vesículas logo na origem.

A SDC2 está a jusante de um sistema de controlo bem conhecido, a sinalização Notch. À medida que a actividade de Notch diminui com a idade, a SDC2 também desce e toda a via protectora perde força.

Esta sequência deu aos investigadores um alvo directo: se conseguissem aumentar novamente a actividade de Notch e os níveis de SDC2, talvez o músculo voltasse a “combater”.

O exercício reanima o sinal

Aqui, os resultados tornam-se mais animadores. Sabe-se que o exercício reactiva a sinalização Notch no tecido muscular.

A equipa submeteu ratinhos mais velhos a um regime de corrida em tapete rolante e de corrida em roda. Os animais ganharam massa magra, perderam gordura e recuperaram grande parte da actividade de Notch.

Em paralelo, o músculo voltou a produzir mais EVs. Os níveis de miR-7a-5p subiram e o crescimento tumoral abrandou nos ratinhos que fizeram exercício.

Quando se bloqueou Notch ou se removeu SDC2, estes ganhos desapareceram. Isto confirmou que a via é o “motor” por detrás do efeito anti-cancro do exercício.

O que isto significa para os doentes

Há muito que o quadro clínico sugere esta ligação. É comum os médicos encontrarem cancro avançado associado a músculo gasto e de baixa massa.

“Clinically, we observe an association between advanced cancer and low muscle mass. This is a novel study which illustrates how healthy muscle can potentially inhibit tumor growth,” said Dr. Kenon Chua, co-author of the study.

“We observe that healthy muscles secrete many physiologically important molecules.”

“With advanced age, it is even more important to engage in regular resistance and aerobic exercises in order to maintain healthy muscle volume. This is important not only for function and mobility, but also for general health.

O Dr. Chua acrescentou que a equipa espera que os conhecimentos obtidos com a investigação ajudem a desenvolver novas terapias direccionadas para os doentes, além de convencer mais pessoas dos benefícios da prática regular de exercício.

O tema é particularmente relevante em sociedades envelhecidas. A sarcopenia, a perda de massa e força muscular associada ao envelhecimento, afecta quase um em cada três seniores de Singapura com 60 anos ou mais, diminuindo a mobilidade e a independência.

Implicações para o envelhecimento

A professora Lok Shee Mei, vice-deã interina para a investigação na Duke-NUS, enquadrou o valor mais amplo do estudo.

“This study opens new avenues for therapeutic strategies to preserve muscle health and reduce cancer risk, while also underscoring the importance of physical activity in aging,” Lok said.

“We hope that policymakers in Singapore and across the region will use this evidence to support greater investment in healthy aging programs and exercise-based interventions.”

O caminho até aos estudos em humanos

Os resultados traçam uma linha biológica directa entre o envelhecimento do músculo e o crescimento tumoral. Ao mesmo tempo, descrevem uma via de comunicação músculo–tumor que, no futuro, poderá ser modulada por treino ou por fármacos.

O próximo passo é verificar se os mesmos sinais aparecem em pessoas. A equipa pretende avaliar se as EVs musculares, e o miR-7a-5p que transportam, podem servir para sinalizar risco de cancro associado à sarcopenia.

Se isso se confirmar, uma análise simples ao sangue poderá, um dia, ajudar a identificar quem precisa de intervenção precoce. Para já, a simples prática de manter-se activo parece ainda mais influente do que se imaginava.