Lacosamida em hidrogel abre um novo caminho contra a osteoartrose do joelho via Nav1.7

O tratamento padrão para um joelho com artrose - uma injecção de cortisona - funciona, no essencial, da mesma forma que há meio século. Reduz a inflamação durante alguns meses e, depois, a cartilagem da articulação continua a desgastar-se como aconteceria de qualquer maneira.

Um novo estudo identificou uma proteína dentro das próprias células da cartilagem onde ninguém esperava encontrá-la. Se essa proteína for bloqueada com um fármaco que já está disponível nas farmácias, administrado dentro de um gel que mantém o medicamento na articulação durante semanas, parece ocorrer algo pouco habitual.

Porque é que a cartilagem se degrada

A osteoartrose costuma ser descrita como simples “desgaste”, mas essa expressão esconde um intenso braço-de-ferro biológico. No interior de uma articulação, as células da cartilagem - os condrócitos - passam o tempo a fazer duas tarefas em simultâneo: produzir cartilagem e remover tecido gasto.

Num joelho saudável, estas duas funções mantêm-se em equilíbrio. Na doença, a balança inclina-se para a destruição e a cartilagem afina mais depressa do que o organismo a consegue repor. Com o tempo, é osso contra osso.

Esse desgaste lento está entre as principais causas de incapacidade a nível mundial; um estudo contabilizou mais de meio milhar de milhões de pessoas afectadas.

Para muitos doentes, o caminho continua a terminar numa prótese do joelho, porque não existe qualquer medicamento aprovado que trave a progressão do dano.

A descoberta na cartilagem

A procura de uma solução concentrou-se numa proteína chamada Nav1.7, que se encontra à superfície das células e as ajuda a transmitir sinais eléctricos.

Durante anos, os investigadores acreditaram que ela estava quase exclusivamente nos neurónios que conduzem a dor até ao cérebro.

Depois, esse mesmo canal apareceu num local inesperado - dentro das próprias células da cartilagem.

Numa articulação saudável, o sinal mantém-se silencioso. Numa articulação com artrose, torna-se hiperactivo e parece empurrar os condrócitos para a degradação da cartilagem que, em teoria, deveriam proteger.

A descoberta surgiu no laboratório de Chuan-Ju Liu, Ph.D., professor no Departamento de Ortopedia e Reabilitação da Escola de Medicina de Yale.

“Precisamos de terapêuticas que não se limitem a mascarar a dor, mas que alterem de facto a forma como a doença evolui”, afirmou Liu.

Reaproveitar um medicamento antigo

Em vez de criar uma nova molécula, a equipa avaliou fármacos que já bloqueiam canais de sódio. Um destacou-se: a lacosamida, usada há anos no tratamento da epilepsia.

O efeito surgiu com doses surpreendentemente baixas e com um perfil de segurança mais limpo do que o de medicamentos mais antigos da mesma classe.

O reaproveitamento tem uma vantagem óbvia. Um fármaco já aprovado para uso humano evita anos de testes de segurança, e a lacosamida traz consigo décadas de utilização em pessoas.

A decisão apoiou-se num estudo anterior do mesmo laboratório, que foi o primeiro a detectar o canal nas células da cartilagem. Um medicamento relacionado já tinha sugerido capacidade para proteger articulações, mas a lacosamida atingiu o alvo com menos quantidade de fármaco.

Encontrar a dose certa

O que apanhou a equipa de surpresa foi o comportamento do medicamento. Mais não significou melhor.

Numa dose baixa e muito específica, a lacosamida levou as células da cartilagem a produzir novas proteínas e, ao mesmo tempo, travou a degradação. Com dose a mais ou a menos, o benefício diminuía.

Uma janela terapêutica tão estreita é invulgar e indica aos investigadores que a química da articulação está finamente equilibrada. O objectivo é recuperar esse equilíbrio, não saturar o tecido.

A dose reduzida tem ainda uma vantagem prática. Menos fármaco tende a traduzir-se em menos efeitos adversos, e um tratamento eficaz em níveis muito baixos é mais simples de administrar com segurança ao longo de muitos meses.

Proteínas que ajudam na recuperação

Ao investigar de que modo o fármaco protege a articulação, a equipa identificou duas proteínas - HSP70 e midkina - que parecem aumentar em resposta à lacosamida. Ambas funcionam como “zeladores” dentro do tecido.

A HSP70 ajuda células sob stress a recuperar e favorece a reparação dos tecidos. A midkina mantém a inflamação sob controlo e protege a articulação de mais degradação, pelo que o alcance do fármaco vai além de células individuais.

Estes sinais criam um contexto em que a cartilagem consegue aguentar-se. Até que ponto isto se transfere de culturas em laboratório e de animais para articulações humanas ainda está a ser esclarecido.

Resolver o “joelho com fugas”

Mesmo um fármaco promissor precisa de permanecer no local certo. Tomada em comprimido, a lacosamida distribui-se por todo o corpo e pode provocar efeitos indesejáveis longe do joelho.

Injecutá-la directamente na articulação parece mais simples, excepto por um problema: o joelho esvazia rapidamente. Liu descreve-o como um balde com fugas que elimina o líquido injectado em poucas horas. O medicamento desaparece antes de conseguir fazer grande coisa.

A solução foi um hidrogel feito a partir de colagénio tipo II, uma proteína presente na cartilagem. Mantém-se líquido numa seringa fria e, com a temperatura do corpo, transforma-se num tampão macio, libertando o fármaco lentamente ao longo de semanas.

Em testes com animais, isso fez diferença. Uma única injecção a cada quatro semanas preveniu a perda de cartilagem melhor do que um comprimido diário.

“Isto transforma um comprimido diário num tratamento local e duradouro, que se mantém activo durante um mês ou mais”, explicou Liu.

Um caminho mais rápido para avançar

Como a lacosamida já está disponível nas farmácias, a sua avaliação na osteoartrose pode avançar mais depressa do que a criação de um medicamento totalmente novo. Grande parte do trabalho de segurança já está feita.

Há motivos para optimismo para lá do laboratório. A lacosamida já aliviou dor em pessoas com doenças nervosas raras associadas a defeitos no Nav1.7, e um ensaio avaliou-a em doentes com essas mutações.

O que este trabalho demonstra é concreto. Em animais, uma injecção mensal superou um comprimido diário na protecção da cartilagem, e o mesmo fármaco que reduz a dor também orientou as células articulares para a reparação.

Para os doentes, isto poderá significar, um dia, menos cirurgias e uma injecção ocasional a substituir um comprimido diário, sem recurso a opióides.

Actualmente, não existe qualquer medicamento que, ao mesmo tempo, alivie a dor da osteoartrose e proteja a articulação - e os resultados desta investigação apontam directamente para essa lacuna.