Chinmo: o interruptor do cancro do cérebro revelado em moscas-da-fruta

Uma mutação associada ao cancro pode soar como uma sentença: se as instruções de uma célula forem baralhadas da forma errada, ela pode caminhar para um tumor, esteja onde estiver no corpo. Um novo estudo aponta, no entanto, para um “interruptor” do cancro do cérebro capaz de contrariar esse destino.

No cérebro, a história é mais estranha. A mesma mutação consegue desencadear um tumor numa zona e, noutra, apagar-se sem efeito, deixando células vizinhas intactas. O trabalho identifica agora o que determina para que lado a balança cai.

O interruptor do cancro do cérebro

Para seguir esse ponto de viragem, uma equipa do Peter MacCallum Cancer Centre recorreu às moscas-da-fruta (Drosophila melanogaster), um modelo clássico para compreender a biologia humana. O laboratório foi liderado pela professora Louise Cheng e a maior parte do trabalho experimental ficou a cargo do Dr. Khanh Nguyen.

Os investigadores desactivaram um gene que, em condições normais, mantém os neurónios maduros no seu estado estável e “adulto”. Sem esse travão, os neurónios regressaram a uma forma mais jovem e proliferativa, voltando a dividir-se. Células com esse perfil apareceram em várias áreas do cérebro da mosca.

A partir daí, o resultado variou consoante o “bairro” em que essas células se encontravam. Em algumas regiões, as células regressadas a um estado imaturo acumularam-se e deram origem a tumores. Noutras, foram eliminadas, ou então voltaram a diferenciar-se em neurónios normais - apesar de carregarem exactamente a mesma falha genética.

Um sinal molecular coincidiu com esta separação de destinos. A proteína Chinmo surgia precisamente onde os tumores se formavam e desaparecia onde eles não apareciam. Tudo indicava que Chinmo funcionava como o interruptor molecular que decide entre tumor e normalidade.

A mesma falha, destinos diferentes

Três regiões ilustraram claramente o fenómeno. No cérebro central e no cordão nervoso que percorre o corpo, as células “rejuvenescidas” continuaram a dividir-se muito para além do momento em que o crescimento deveria cessar. O resultado foi a formação de tumores.

Já nos lobos responsáveis pelo processamento visual, células equivalentes foram removidas de forma discreta e eficaz. A diferença esteve em Chinmo. Quando a equipa forçou a presença desta molécula nas células da região visual, os tumores instalaram-se num local onde antes não se formavam.

E o inverso também se verificou: ao retirar Chinmo das regiões mais propensas a tumores, as células desapareceram mesmo mantendo a mutação associada ao cancro. A mutação criava o contexto, mas era esta única molécula que decidia se o desfecho se tornava cancerígeno.

“Descobrimos que conseguimos alterar o destino de células com exactamente a mesma mutação ao ligar ou desligar Chinmo”, afirmou Cheng.

O local e o tempo é que decidem

Chinmo não está activa em todo o cérebro nem durante muito tempo. A sua expressão é elevada nas fases iniciais do desenvolvimento e vai diminuindo à medida que a mosca atinge a idade adulta. Além disso, diferentes regiões do cérebro seguem calendários distintos.

Assim, o facto de uma célula mutada “encontrar” Chinmo ou não depende do local onde está e do grau de maturação do cérebro naquele momento. Este detalhe temporal ajuda a esclarecer um enigma observado em pessoas.

Há cancros do cérebro que tendem a surgir em regiões específicas, mesmo quando as mutações parecem semelhantes. Há muito que se suspeitava que a localização impunha uma regra escondida. Faltava ligar essa regra a uma molécula cuja presença varia com o desenvolvimento do cérebro.

A equipa deu um nome a este tipo de influência: chama a Chinmo um factor de competência - aquilo que torna uma célula capaz de “executar” uma mutação cancerígena. Sem esse factor, a mutação permanece, mas não encontra o gatilho necessário para avançar.

A hormona por trás do interruptor

Algo tem de controlar Chinmo. O estudo aponta para uma hormona que mantém o desenvolvimento da mosca no ritmo certo. Na região visual, esse sinal hormonal desliga Chinmo, e as células que regrediram a um estado proliferativo nunca chegam a ter oportunidade de formar tumores.

Quando os investigadores bloquearam esse sinal, Chinmo manteve-se ligado e as células continuaram a avançar na direcção de tumores. O risco tumoral, assim, ficou dependente de uma pista hormonal e do momento em que tudo acontece, e não apenas da mutação.

Esta conclusão altera a forma como os cientistas explicam por que razão uma célula alterada se torna perigosa enquanto outra, com a mesma mudança, não passa disso. A mutação conta, mas também contam o ambiente em que cai e a janela temporal em que surge.

À procura de paralelos em humanos

Tudo isto foi observado em moscas-da-fruta. Ainda assim, faz sentido como modelo porque moscas e humanos partilham grande parte dos genes associados a doença e mecanismos fundamentais de controlo do crescimento celular.

Os autores esperam que o cérebro humano também dependa de factores de competência - embora não sejam necessariamente as mesmas moléculas.

“Mutação ligadas ao cancro acontecem nos nossos corpos o tempo todo, mas a maioria nunca se torna perigosa porque o corpo detecta e remove essas células anormais”, disse Cheng. A questão em aberto é por que motivo algumas conseguem escapar a essas defesas e prosperar.

Identificar esses factores de competência pode oferecer à medicina um novo alvo, presente antes de existir um tumor.

Em vez de atacar uma massa tumoral já formada, tratamentos futuros poderiam, um dia, impedir as condições que permitem a uma célula mutada tornar-se perigosa.

Tratamentos futuros para o cancro

Até aqui, a mutação costumava ocupar o lugar central em qualquer explicação sobre o início de um tumor cerebral. Este estudo mostra que uma mutação idêntica pode ser empurrada para o caminho do tumor - ou para um desfecho inofensivo - por um único factor de desenvolvimento ligado ao local e ao tempo.

Isso sugere, mais à frente, um tipo diferente de abordagem terapêutica. O glioblastoma, o cancro do cérebro mais comum e agressivo em adultos, continua a ter um prognóstico sombrio apesar de cirurgia, radioterapia e fármacos. Os cancros do cérebro e do sistema nervoso somam mais de 300.000 novos casos em todo o mundo todos os anos.

Detectar o processo mais cedo mudaria a equação para doentes que hoje têm poucas opções realmente eficazes. E a lição vai além do cérebro: uma mutação pode ser necessária para iniciar um cancro, mas, por si só, nem sempre é suficiente.