Sétima remissão do VIH aumenta a esperança de tratamento duradouro para mais pessoas.

Um homem alemão continua em remissão do HIV seis anos depois de ter sido submetido a um transplante de células estaminais para tratar uma forma agressiva de leucemia.

Conhecido como Berlim 2 (B2), este doente é o sétimo caso documentado de remissão prolongada do HIV. A particularidade é que recebeu células estaminais de um dador com apenas uma cópia de um gene mutado associado à resistência ao vírus - ao contrário de outros casos em que as células do dador tinham duas cópias dessa mutação.

À partida, pensava-se que a proteção conferida por células com uma única cópia seria mais limitada e menos duradoura. Isso levantava dúvidas sobre quais os mecanismos, exatamente, capazes de remover o vírus da imunodeficiência do organismo do doente.

O avanço, descrito num artigo liderado pelo imunologista Christian Gaebler, da Charité – Universitätsmedizin Berlin (Alemanha), abre um caminho promissor para compreender outras vias possíveis rumo a uma cura do HIV.

Porque é que o HIV é tão difícil de eliminar

O HIV é um vírus particularmente persistente: invade células do sistema imunitário, comprometendo de forma acentuada as defesas do organismo e aumentando a vulnerabilidade a outras infeções. A sua eliminação é difícil por várias razões, incluindo:

• a capacidade de sofrer mutações rapidamente;
• a tendência para desenvolver resistência a fármacos se a terapêutica não for seguida de forma rigorosa.

Para entrar nas células, o HIV explora um recetor chamado CCR5, que funciona como um ponto de ligação e “porta de entrada”. Depois de entrar, integra o seu ADN no genoma da célula hospedeira. O vírus pode permanecer inativo durante anos em algumas células imunitárias de longa duração, formando um reservatório latente no organismo.

Este reservatório é, na prática, invisível ao sistema imunitário e não é eliminado pela terapia antirretrovírica (TAR), isto é, os medicamentos que impedem a replicação do HIV. Se uma pessoa interromper a TAR, o vírus residual escondido no reservatório pode reaparecer e reativar a infeção.

Transplante de células estaminais e resposta enxerto‑contra‑reservatório (HIV)

Os transplantes completos de células estaminais, em contextos específicos, mostraram capacidade para reduzir drasticamente - e por vezes esgotar - estes reservatórios.

O processo, de forma simplificada, envolve dois passos principais:

1. Quimioterapia intensiva para destruir grande parte do sistema imunitário do doente, incluindo muitas das células que contêm cópias ocultas do genoma do HIV.
2. Transplante de células estaminais do dador, que reconstrói o sistema imunitário “do zero”.

À medida que o novo sistema imunitário se estabelece, pode identificar e eliminar os poucos refúgios virais remanescentes através de um fenómeno descrito como resposta enxerto‑contra‑reservatório.

O papel da mutação CCR5 Δ32 e o que mudou com o caso Berlim 2 (B2)

Em cinco dos sete casos conhecidos de remissão prolongada - os doentes de Berlim, Londres, Düsseldorf, Nova Iorque e City of Hope (Califórnia) - os dadores possuíam duas cópias de uma mutação rara chamada CCR5 Δ32.

Esta mutação altera o recetor CCR5, essencialmente danificando a “fechadura” que o HIV usa para entrar na célula. Quando existem duas cópias mutadas de CCR5 (uma herdada de cada progenitor), as células imunitárias do dador passam a não ter recetores CCR5 funcionais, o que dificulta a entrada do vírus e limita novos locais onde este se possa esconder.

O caso B2 destaca-se por um detalhe decisivo: ele próprio já tinha uma cópia da mutação CCR5 Δ32, herdada de um dos progenitores. Ainda assim, foi diagnosticado com HIV em 2009 e, após adoecer em 2015, recebeu o diagnóstico de leucemia mieloide aguda.

Os médicos encontraram um dador compatível, mas esse dador também tinha apenas uma cópia da mutação. B2 fez quimioterapia e, mais tarde nesse ano, realizou um transplante completo de células estaminais. A sua situação melhorou a ponto de, em 2018, e contra indicação médica, ter interrompido a TAR - momento que assinala o início cronológico da remissão.

Desde então, os níveis de vírus no organismo de B2 mantiveram-se indetetáveis e podem mesmo ser inexistentes.

O que este caso sugere sobre cura do HIV sem duas cópias de CCR5 Δ32

O caso aponta para uma implicação importante: não parece ser obrigatório que o dador tenha duas cópias de CCR5 Δ32 para se obter uma remissão duradoura do HIV após um transplante de células estaminais. Isso também sugere que a resposta enxerto‑contra‑reservatório pode estar a atuar através de mecanismos adicionais, para além da simples ausência de CCR5 funcional.

Esta interpretação ganha força com o sexto doente, um homem de Genebra, cujo dador de células estaminais não tinha a variante CCR5 Δ32. Esse doente interrompeu a TAR em 2021 e, no momento da divulgação, continuava em remissão.

Ainda assim, os resultados não são uniformes: dois doentes de Boston que também receberam transplantes de células estaminais de dadores com CCR5 “normal” tiveram recrudescência viral, o que reforça a necessidade de investigação para perceber por que razão alguns casos mantêm remissão e outros não.

Porque esta abordagem não deve tornar-se tratamento padrão - e o que pode inspirar

Apesar dos sucessos, é improvável que o procedimento com transplante de células estaminais associado a CCR5 Δ32 se transforme num tratamento de rotina para pessoas com HIV. A quimioterapia e um transplante completo são intervenções muito agressivas, com risco relativamente elevado de complicações de saúde para toda a vida e até de morte. Em geral, estes procedimentos só se justificam quando existe outra doença grave concomitante (por exemplo, uma leucemia) que já exija transplante.

Ainda assim, estes casos podem orientar terapias futuras que procurem reproduzir os mesmos efeitos por vias menos perigosas. Os exemplos de Genebra e de B2 são particularmente estimulantes porque desviam o foco de encontrar dadores raríssimos e colocam a ênfase em como replicar três componentes-chave:

• redução significativa do reservatório;
• proteção parcial associada ao CCR5;
• ativação de efeitos semelhantes à resposta enxerto‑contra‑reservatório.

É plausível que parte disto venha a ser alcançada com medicamentos e edição genética, e já existem linhas de investigação em curso nesse sentido.

Uma consequência prática desta mudança de foco é a valorização de métodos de monitorização muito rigorosos após a suspensão da TAR, incluindo testes altamente sensíveis para detetar vírus residual e estratégias clínicas para agir rapidamente caso exista reaparecimento do HIV.

Do ponto de vista ético e clínico, estes relatos também reforçam que “remissão” não é sinónimo automático de “cura” em todos os contextos: é crucial estabelecer critérios de seguimento a longo prazo, transparência na comunicação do risco e protocolos de segurança para evitar interrupções terapêuticas fora de ensaios e supervisão especializados.

Conclusão do estudo

“De forma global, o caso do segundo doente de Berlim, B2, sugere que reduções significativas de reservatórios persistentes podem levar à cura do HIV independentemente da resistência viral mediada por CCR5Δ32 em homozigotia”, escrevem os investigadores no artigo.

“Este resultado sublinha a importância crítica de modular e potencialmente eliminar o reservatório do HIV em estratégias orientadas para a remissão prolongada e a cura.”

Os resultados foram publicados na revista Nature.