Novo relógio transcriptómico prevê a longevidade e o envelhecimento biológico

O tempo está sempre a contar para todos nós; a diferença é que ninguém sabe quando o relógio vai parar.

Há anos que os cientistas procuram formas de medir o envelhecimento biológico - não apenas o número de aniversários de uma pessoa, mas o grau de desgaste real dos seus órgãos e das suas células.

Uma parte importante dessas tentativas passa pelos chamados relógios epigenéticos, que somam marcas químicas no ADN que se vão acumulando com a idade e com o stress. Ainda assim, estes relógios nem sempre dão resultados consistentes.

Agora, uma equipa de investigadores apresentou um novo relógio baseado na atividade dos genes, capaz de prever com precisão a longevidade e de captar traços típicos de doença crónica.

Isto não significa que a ferramenta consiga dizer, ao certo, quantos dias faltam até ao fim.

Ainda assim, os autores verificaram que a técnica que desenvolveram é bastante eficaz a estimar quão avançada está a vida de uma pessoa - ou de um animal - em termos probabilísticos.

Segundo a equipa, este algoritmo assente em biomarcadores poderá ser valioso para comparar ritmos de envelhecimento biológico entre espécies (incluindo humanos) e para perceber em que momentos esse envelhecimento acelera ou abranda.

Relógio transcriptómico: atividade dos genes como assinatura de envelhecimento

O novo relógio pertence a uma categoria conhecida como relógio transcriptómico: avalia moléculas de RNA, que fazem a ponte entre genes e proteínas, para inferir que genes estão ativos e quais estão “desligados”. Como esse padrão de atividade se altera à medida que envelhecemos, pode funcionar como uma assinatura molecular do envelhecimento.

Uma das principais novidades do trabalho foi a recolha de um volume grande de dados em quatro espécies - ratinhos, ratos, macacos e humanos - e a comparação dos processos de envelhecimento não só entre animais, mas também entre diferentes tecidos e zonas do corpo.

"Aging and interventions modulate health and mortality, yet the underlying molecular mechanisms of this modulation remain unclear," escrevem os investigadores no artigo publicado.

"We developed multi-species, multi-tissue transcriptomic clocks of chronological age and expected mortality across more than 11,000 samples from four mammals, addressing the need for interpretable aging biomarkers that generalize across organs and species, while reflecting health status."

Como foi construído: amostras de ratinhos, ratos, macacos e humanos

Ao analisar os dados, a equipa identificou conjuntos de genes associados a diferentes ritmos de envelhecimento molecular. Genes ligados a processos como divisão celular saudável e reparação de feridas surgiram como sinais de um envelhecimento mais lento. Em contraste, genes associados a morte celular e inflamação apareceram como indicadores de envelhecimento mais rápido e, por isso, de uma idade biológica mais avançada.

Com base nessas observações, os autores transformaram o padrão de expressão génica num novo relógio molecular e validaram-no recorrendo a outros modelos de envelhecimento e a análises estatísticas.

Os resultados mostraram que o relógio consegue distinguir casos de envelhecimento biológico mais lento ou mais acelerado e também estimar o risco de mortalidade. Em amostras de sangue humano, a ferramenta conseguiu prever o tempo até à morte tão bem quanto os melhores relógios epigenéticos.

Além disso, o método detetou fatores conhecidos por influenciarem o envelhecimento, como a doença crónica, tanto em modelos animais dessas doenças como em amostras de tecido de doentes humanos.

Os investigadores defendem que este caminho pode ser mais simples de aplicar e mais informativo do que os relógios epigenéticos, que existem desde 2013.

O que consegue (e não consegue) prever: mortalidade, doença crónica e intervenções

Um dos aspetos que mais surpreendeu a equipa foi a conservação destes sinais genéticos de envelhecimento ao longo das quatro espécies - isto é, a semelhança foi considerável. Essa consistência também apareceu em vários tipos de células, incluindo células musculares e células do sangue.

"The same genes are associated with aging in, for example, liver and heart in rats and humans," disse o autor principal do estudo, o bioinformático Alexander Tyshkovskiy, da Harvard Medical School, a Jackie Flynn Mogensen, da Scientific American.

"Even though the cells have very different functions, very different origins, they still share the same aging-related biomarkers."

Esta coincidência sugere que os biomarcadores poderão refletir sinais reais de envelhecimento, embora ainda não se saiba se contribuem para o processo de envelhecimento ou se apenas o acompanham.

"The expression levels of genes that protect against and respond to cellular stress have long been known to increase with age, which is suggestive of adaptive responses, rather than causal drivers," escreve João Pedro de Magalhães, biólogo molecular da Universidade de Birmingham, num comentário ao estudo.

"It is therefore uncertain whether transcriptomic signatures drive aging, result from it or represent compensatory mechanisms."

Embora haja muito no envelhecimento sobre o qual pouco podemos fazer, sabe-se que vários fatores alteram a velocidade a que estes “relógios” biológicos avançam. Uma alimentação saudável pode ajudar a abrandá-los, enquanto a doença e a poluição tendem a acelerá-los.

Uma utilidade prática promissora desta ferramenta é testar o efeito de diferentes intervenções. Em teoria, permitiria avaliar como mudanças de estilo de vida ou fármacos estão a influenciar o envelhecimento biológico sem depender de testes e ensaios prolongados.

Mesmo assim, continua a ser uma ferramenta de estimativa e, em muitos cenários, não substituiria testes ou ensaios clínicos; poderá, isso sim, servir para avaliações preliminares.

Ainda há bastante trabalho pela frente para amadurecer a técnica, incluindo validá-la em populações humanas mais diversas e refinar medições para quantificar o envelhecimento com maior precisão. Ainda assim, o método poderá tornar-se mais um recurso relevante para a investigação do envelhecimento.

"This study reveals conserved signatures and a modular architecture of mortality regulation, providing a framework for quantifying and targeting aging of cellular subsystems across species and tissues," escrevem os investigadores.

O estudo foi publicado na Nature.