Genes da dependência de cocaína apontam para o fígado, não para o cérebro

A procura por genes da dependência de cocaína acabou por conduzir a um sítio inesperado: o fígado, e não o cérebro.

Num ensaio de auto-administração, os ratos carregam numa alavanca para obter cocaína ao ritmo que a sua biologia lhes permite. Se se observar com atenção o intervalo entre administrações, percebe-se até que ponto o consumo se torna compulsivo.

Uma equipa que analisou quase 900 destes animais tentou identificar os genes por trás desse padrão temporal. O sinal mais forte não apareceu perto do cérebro.

Pista escondida no metabolismo

O rasto foi dar ao fígado. Quem detetou esta associação não a estava à procura: estava a cartografar a genética em centenas de animais quando ela surgiu.

O estudo foi desenvolvido na University of California San Diego (UC San Diego), onde Olivier George, Ph.D., ajudou a liderar a componente comportamental. No seu laboratório, quase 900 ratos puderam “decidir” quanta cocaína consumir.

O que emergiu obrigou a rever a visão habitual sobre a dependência. A associação genética mais nítida incidiu sobre um conjunto de genes que codificam uma enzima usada pelo organismo para desmantelar a cocaína. Ou seja, não se tratava de um gene do cérebro.

Genes da dependência de cocaína

Atribuir um comportamento a um único gene é particularmente difícil quando os animais são quase idênticos entre si. Sabe-se, por uma revisão de genética humana, que os problemas com cocaína tendem a ocorrer em famílias, mas os genes específicos têm permanecido difíceis de identificar.

Para contornar isso, a equipa recorreu a ratos criados para refletirem a diversidade genética observada em pessoas - uma população cuja construção demorou anos.

A maior parte dos animais veio de um programa de reprodução da Wake Forest University School of Medicine, reunidos ao longo de aproximadamente oito anos e 20 coortes distintas.

Com uma alavanca e acesso consistente à substância, os próprios ratos “separaram-se” por perfis. Alguns quase não consumiram. Outros intensificaram o uso de forma acentuada, havendo indivíduos que ultrapassaram 150 administrações numa única sessão de seis horas.

A mesma distância entre consumidores leves e pesados existe em populações humanas, e foi precisamente por isso que a mistura genética se revelou valiosa.

O que faz a enzima

A enzima pertence à família das carboxilesterases e é produzida sobretudo no fígado. Uma das suas funções principais é dividir a cocaína em componentes que o organismo consegue eliminar com facilidade.

A velocidade desse processo ajuda a determinar quanto tempo dura uma dose e quão intensa é a sua ação. Nos ratos, pequenas variações em dois destes genes acompanharam um comportamento específico: o intervalo que cada animal deixava entre administrações.

Os ratos que faziam pausas mais curtas entre doses, em geral, acabavam por consumir muito mais cocaína no total. Menos espera, mais substância.

Ainda não se sabe o que essas variações fazem, exatamente, à enzima. A equipa não mediu diretamente a degradação da cocaína; por isso, permanece em aberto se as alterações aceleram ou abrandam esse desmantelamento.

Sinal observado em humanos

Ratos não são pessoas, e um resultado numa espécie nem sempre se repete noutra. Ainda assim, um aspeto chamou a atenção: um gene chamado Trak2 já tinha surgido em estudos genéticos de pessoas com problemas relacionados com cocaína.

Esta coincidência é incomum - e útil. A genética humana tem sido lenta a oferecer respostas firmes sobre cocaína, como indica um artigo recente sobre autocontrolo. O facto de o mesmo gene aparecer em ratos cria uma ponte entre espécies.

O sinal das carboxilesterases foi a novidade. Até aqui, não havia trabalho que ligasse este padrão de consumo de cocaína em ratos a genes responsáveis por degradar o fármaco.

Alguns dos outros genes destacados já tinham aparecido em investigação sobre consumo de álcool e tabaco.

Corpo e cérebro em conjunto

Nada disto coloca o cérebro de lado. Vários outros genes do estudo apontam para circuitos de recompensa e de stress, incluindo as vias da dopamina que a cocaína inunda para produzir a sensação intensa que os utilizadores procuram.

Durante décadas, a investigação em dependência concentrou-se no cérebro; estes dados sugerem que a química do próprio corpo também merece um lugar central nesta discussão.

“Lembra-nos que a dependência não está apenas no cérebro. É um puzzle complexo que envolve a forma como o corpo inteiro processa a droga”, afirmou George.

Há ainda um padrão mais amplo. Muitos genes associados a uma substância acabam por influenciar outras. Um estudo recente, abrangendo várias perturbações por uso de substâncias, delineou esse comportamento em pessoas.

A cocaína, porém, parece depender da sua própria química de degradação de uma forma que soa mais específica.

Novo alvo terapêutico

O que este trabalho torna mais claro é o seguinte: genes que controlam a forma como o corpo degrada a cocaína estão associados ao grau de compulsão com que os ratos continuam a consumi-la. Nenhum estudo com uma amostra tão grande tinha mostrado esta ligação.

Pela primeira vez, um alvo terapêutico fora do cérebro surge como algo plausível. Se um medicamento conseguisse alterar a rapidez com que o organismo elimina a cocaína, poderia reduzir o poder de atração da droga sem mexer diretamente no sistema de recompensa do cérebro.

A primeira autora, Montana Kay Lara, investigadora de pós-doutoramento na UC San Diego, aponta um passo experimental concreto.

“Dá-nos um alvo concreto para testar se alterar a forma como a cocaína é metabolizada pode atenuar a tendência para o uso compulsivo”, disse Lara.

O passo seguinte é perceber como estas alterações genéticas modificam a enzima e se a sua modulação consegue reduzir a atração pela droga em animais vivos.

A equipa também guarda amostras de sangue, cérebro e outros tecidos destes animais. O objetivo é que esse material ajude a identificar marcadores precoces de quem está em maior risco.

Um fármaco que atuasse no corpo, em vez de agir sobretudo na mente, seria uma verdadeira mudança de rumo na medicina da dependência.