Porque os antidepressivos demoram semanas: duas vias no tronco cerebral da serotonina

Começa-se um antidepressivo à espera de alívio. No entanto, nas primeiras semanas é frequente acontecer o contrário: mais nervosismo, mais ansiedade e sono mais irregular.

Por isso, muitos doentes desistem do fármaco antes de surgirem os efeitos benéficos.

O alívio costuma demorar um mês ou mais, o que intriga os investigadores, porque a medicação altera a química cerebral em poucas horas.

Uma nova análise do tronco cerebral identificou dois conjuntos de células que a mesma pílula empurra em direcções opostas.

Porque é que os antidepressivos demoram semanas

Estes medicamentos são amplamente utilizados. Em alguns países, mais de um em cada dez adultos toma um.

Um estudo que acompanhou duas décadas de prescrições colocou a fluoxetina - vendida como Prozac - entre os fármacos mais comuns.

O elemento mais estranho é o tempo. Ao bloquear a recaptação de serotonina, a quantidade desta substância aumenta em poucas horas, mas o alívio só chega um mês ou mais tarde - o núcleo do enigma sobre porque é que os antidepressivos demoram semanas. A explicação antiga baseada no ajuste por retrocontrolo nunca conseguiu fechar esta diferença.

Uma equipa liderada pela neurocientista Iskra Pollak Dorocic, professora auxiliar na Universidade de Estocolmo, decidiu investigar a questão.

O grupo concentrou-se no núcleo da rafe dorsal - o centro do tronco cerebral que produz a maior parte da serotonina do cérebro. Administraram o fármaco a ratos e, em seguida, analisaram os genes expressos em cada célula.

Construir um mapa celular

A equipa recorreu a uma técnica chamada transcriptómica espacial, que mapeia a actividade genética numa fatia fina de tecido cerebral intacto, mantendo a posição de cada célula.

Isto permitiu ver não só que genes estavam activos, mas também exactamente onde, no tecido, essa actividade ocorria.

Durante anos, esta população celular foi tratada como um conjunto uniforme. O mapa revelou seis tipos distintos de neurónios produtores de serotonina, cada um com a sua assinatura molecular e a sua localização característica na região. Numa área pequena conviviam células muito diferentes entre si.

Trabalhos anteriores de célula única já sugeriam esta diversidade, mas perdiam a informação de localização. Até aqui, ninguém tinha associado o perfil completo de cada célula ao seu lugar exacto em tecido intacto. Esse detalhe tornou-se decisivo, porque nem todos os tipos responderam da mesma forma.

Duas vias em sentidos opostos

Dois grupos destacaram-se, instalados em partes diferentes da região e a funcionar em ritmos distintos. Após uma única dose, o primeiro grupo aumentou uma molécula.

Ao fim de três semanas, o segundo grupo - situado mais lateralmente - elevou outra molécula, enquanto o primeiro regressava a níveis mais baixos.

A primeira a subir foi a prodinorfina, um péptido associado noutros contextos a stress e a um estado de humor baixo e ansioso.

Uma única toma fez disparar a prodinorfina nas células da linha média - dentro dos próprios neurónios da serotonina, e não em células vizinhas. Além disso, mais neurónios passaram a activar o gene correspondente.

Com o passar das semanas, o padrão deslocou-se: as células laterais, e não as da linha média, aumentaram a hormona libertadora de tirotropina, uma molécula ligada noutros estudos à melhoria do humor, e não ao seu agravamento.

Até agora, ninguém tinha observado esta divisão temporal e espacial no principal alvo do fármaco.

O que significa esta divisão

O aumento inicial de prodinorfina é um suspeito plausível para as primeiras semanas difíceis - um pico breve precisamente onde a serotonina é produzida.

Sendo associada a stress e a humor deprimido noutros trabalhos, pode desviar o sistema na direcção errada antes de o alívio se instalar.

Revisões sobre o funcionamento real destes medicamentos mostram como a narrativa clássica centrada apenas na serotonina se tornou insuficiente. A segunda molécula, por sua vez, encaixa no outro lado da linha temporal.

Depois de um ciclo completo de tratamento - mas nunca após uma única dose - mais células nas “asas” laterais activaram esse gene.

Como a hormona libertadora de tirotropina foi associada noutros locais a melhoria do humor, este aumento tardio pode ajudar a explicar porque é que o alívio surge semanas depois.

Ainda assim, nada disto prova que qualquer uma das moléculas determine aquilo que os doentes sentem. Os ratos estavam saudáveis, não deprimidos, e a activação de um gene é uma medição, não uma emoção.

Efeitos para lá da serotonina

Os efeitos do fármaco não se limitaram às células da serotonina. Um factor de crescimento chamado BDNF (factor neurotrófico derivado do cérebro), há muito associado ao humor, aumentou logo após a primeira dose. Esse aumento ocorreu sobretudo em células vizinhas que não produzem serotonina.

Análises agrupadas já relacionaram o BDNF tanto com a depressão como com a recuperação em doentes medicados com antidepressivos. Este “transbordo” põe em causa uma ideia simplista.

Costuma supor-se que o fármaco actua apenas no tráfego da serotonina, mas os efeitos chegaram a células próximas em poucas horas.

Outras alterações alinharam-se com previsões antigas. Um gene de retrocontrolo subiu cedo e desceu mais tarde, tal como décadas de investigação sugeriam, e as células da linha média pareceram tornar-se menos activas ao longo do tempo.

A descoberta verdadeiramente nova foi a separação entre dois grupos vizinhos de neurónios da serotonina a responderem em calendários diferentes. Uma versão ligeiramente mais suave:

Novos alvos para o tratamento

O estudo deixa claro um ponto: a fonte de serotonina do cérebro não é um único interruptor que os antidepressivos ligam e desligam.

No cérebro do rato, parece existir pelo menos duas populações distintas a operar em ritmos diferentes.

Um pico precoce de prodinorfina desaparece, enquanto um aumento mais lento de hormona libertadora de tirotropina se mantém.

Isto dá aos desenvolvedores de fármacos alvos mais concretos. Se conseguirem atenuar o pico inicial de prodinorfina, as primeiras semanas de tratamento poderão ser mais toleráveis.

Se conseguirem reforçar o aumento mais lento de hormona libertadora de tirotropina, o alívio poderá chegar mais cedo.

Qualquer uma das abordagens pode apontar para antidepressivos mais fáceis de iniciar e mais rápidos a ajudar. Por agora, estas moléculas são pistas, não curas, e o trabalho continua limitado a ratos.