Parar de beber é a única recomendação em que todos os médicos concordam quando há lesão hepática associada ao álcool. Ao retirar o álcool da equação, o fígado ganha uma oportunidade real de recuperar - uma ideia aceite há décadas.
Ainda assim, há doentes que conseguem deixar o álcool - por completo e de forma definitiva - e, mesmo assim, o fígado continua a entrar em falência. Este enigma clínico, persistente e difícil de explicar, resistiu durante anos. Um novo estudo aponta finalmente uma razão.
Mecanismo de reparação da lesão hepática
O trabalho foi conduzido por Auinash Kalsotra, professor de bioquímica na University of Illinois Urbana-Champaign (UIUC), em colaboração com Anna Mae Diehl, da Duke University School of Medicine.
A equipa comparou tecido hepático humano saudável com amostras de doentes cujos fígados tinham sido devastados por consumo elevado e prolongado de álcool. Os resultados apontam para uma falha discreta, mas decisiva, no interior das células.
Num fígado adulto saudável, quando ocorre uma agressão, células maduras conseguem recuar temporariamente para um estado mais jovem e plástico. Nesse período, proliferam e, de seguida, regressam ao seu papel de células adultas. É esse “vai e vem” que sustenta a regeneração hepática.
Nos fígados danificados pelo álcool, esse percurso deixa de se completar. As células iniciam o recuo, mas não voltam ao estado maduro. Ficam presas num “estado quase-progenitor” - não funcionam como hepatócitos maduros e também não se multiplicam como células jovens saudáveis.
Uma falha de edição
O que as estava a manter nesse impasse? A equipa recorreu a ferramentas avançadas de sequenciação genética capazes de analisar, em simultâneo, a actividade de milhares de células individuais.
Antes de uma célula produzir uma proteína, copia as instruções do ADN. Essas instruções, sob a forma de RNA, precisam de ser editadas: alguns segmentos mantêm-se e outros são removidos. Esse processo de edição chama-se splicing de RNA.
Quando o splicing falha, as células continuam a produzir proteínas, mas muitas acabam por ficar defeituosas, mal localizadas ou encaminhadas para o destino errado. No tecido hepático danificado pelo álcool, os erros de splicing afectaram milhares de genes - não pequenas incorrecções, mas falhas em larga escala.
As células do fígado precisam de proteínas para reparar danos
Uma proteína surgia repetidamente: a ESRP2, que funciona como uma espécie de supervisora do splicing nas células do fígado. Nas amostras doentes, os níveis de ESRP2 caíam de forma acentuada.
Sem ESRP2, proteínas essenciais para a reparação deixaram de conseguir entrar no núcleo. Em vez disso, ficaram retidas fora do centro de comando. Excluídas. E os programas de regeneração que deveriam activar nunca chegaram a arrancar.
Há muito que os investigadores suspeitavam que existia um problema de splicing. Mas, até este estudo, ninguém tinha conseguido seguir todo o percurso em tecido hepático humano.
A inflamação acciona o interruptor
O que estava, afinal, a suprimir a ESRP2? A equipa rastreou o problema até à inflamação - em particular, até uma molécula de sinalização libertada em grandes quantidades por células do sistema imunitário e por células formadoras de cicatriz no fígado lesionado pelo álcool.
Essa química inflamatória parece silenciar a ESRP2. O splicing perde precisão. A reparação fica bloqueada. E as células entram num limbo, exactamente como observado em tecido de doentes. A sequência vai do sistema imunitário ao “editor” molecular e termina em paralisia celular.
As vias de reparação colapsam
Duas das principais vias de sinalização de crescimento da célula são afectadas. Ambas controlam como as células hepáticas crescem e reconstroem o tecido após uma lesão e, de forma crítica, dependem de proteínas específicas chegarem ao núcleo para cumprirem a sua função.
Quando esses sinais falham, o fígado passa a acumular células bloqueadas, que já não removem toxinas do sangue, não processam nutrientes e não produzem as proteínas de que o organismo precisa. O órgão continua a deteriorar-se mesmo com o doente em abstinência.
Em casos graves de hepatite associada ao álcool, a taxa de mortalidade aos 30 dias pode atingir 30 to 50 percent nas apresentações mais severas, segundo um estudo em doentes mais jovens. Quando a lesão atinge este nível, o transplante é muitas vezes a única opção.
Sinais de reversibilidade da lesão hepática
Os ensaios trazem, no entanto, um fio de esperança. Quando a equipa bloqueou um dos sinais inflamatórios em células hepáticas cultivadas, os níveis de ESRP2 recuperaram. Os padrões de splicing melhoraram. Afinal, a lesão poderá ser reversível.
Antes deste trabalho, a progressão lenta para a falência hepática não tinha um travão molecular claro. Estes resultados colocam um travão em cima da mesa - um alvo concreto contra o qual os investigadores podem agir.
O que isto abre
A equipa conseguiu agora mapear a cadeia em tecido humano. A inflamação silencia a ESRP2. Os padrões de splicing ficam desorganizados. As proteínas de reparação ficam retidas fora do núcleo. E as células do fígado mantêm-se presas num estado de limbo.
Isto fornece um alvo directo. RNAs com splicing incorrecto poderão, no futuro, servir como marcadores precoces, identificando doentes com maior risco de evoluir para falência hepática completa. E tratamentos futuros poderão focar-se directamente na ruptura do splicing, em vez de visarem apenas a cirrose e a fibrose.
A doença hepática associada ao álcool mata cerca de 3 million pessoas em todo o mundo todos os anos. Um artigo recente concluiu que, nos EUA, as hospitalizações por esta condição cresceram mais rapidamente em adultos entre 20 and 49 anos, com agravamento da gravidade da doença em todos os grupos etários entre 2016 and 2022.
“I'm hopeful these findings will become a launching pad for future clinical studies. And if we can correct the splicing defects, then maybe we can improve recovery and restore damaged livers,” afirmou Kalsotra.
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