O estilo de vida de um pai antes da concepção pode deixar marcas nos filhos de formas que a ciência ainda está a começar a decifrar.
Um novo estudo concluiu que a obesidade nos homens pode alterar pequenas moléculas presentes no esperma - chamadas microARN -, o que poderá influenciar, mais tarde, a forma como os filhos processam o açúcar e acumulam gordura.
Uma equipa da Universidade do Sul da Dinamarca, em conjunto com colaboradores internacionais, encontrou indícios de que a alimentação e o peso de um homem antes de ter filhos podem repercutir-se no metabolismo das crianças anos depois.
Os pais podem transmitir riscos associados à obesidade
Há muito que os cientistas sabem que a obesidade tende a surgir em várias pessoas da mesma família, mas os genes, por si só, não explicam totalmente este padrão.
Trabalhos anteriores - incluindo investigações sobre o Inverno da Fome Holandês e sobre a região sueca de Överkalix - já tinham sugerido que a dieta pode afectar gerações futuras por vias que não passam directamente pela genética clássica.
Foi precisamente isso que os investigadores quiseram perceber: de que forma a dieta de um pai, antes da concepção, pode influenciar uma criança. A resposta, suspeitavam, poderia estar nos espermatozóides e nas pequenas moléculas que estes transportam.
Testar a alimentação dos pais
Para avaliar esta hipótese, os investigadores recorreram a um modelo com ratos. Um grupo de ratos machos recebeu uma dieta equilibrada e pobre em gordura; outro grupo foi alimentado com uma dieta rica em gordura, desenvolvendo obesidade.
Houve ainda um terceiro grupo: ratos que ficaram obesos inicialmente, mas que, antes do acasalamento, passaram para uma alimentação saudável e perderam peso.
Mais tarde, todos os machos acasalaram com fêmeas saudáveis, e toda a descendência foi criada sob as mesmas condições saudáveis. Desta forma, os cientistas procuraram isolar o efeito do historial de saúde do pai.
Numa primeira observação, todos os descendentes pareciam saudáveis.
Filhos “saudáveis” revelam problemas ocultos
Na primeira geração, os descendentes tinham, em média, um peso semelhante, independentemente do grupo a que o pai pertencia. Porém, testes mais aprofundados revelaram diferenças marcantes.
Os filhos machos de pais obesos apresentaram pior controlo da glicose e menor sensibilidade à insulina. O tecido adiposo mostrava adipócitos aumentados, e os níveis de leptina subiram de forma acentuada - sinais associados a disfunção metabólica.
“Monitorizámos o desenvolvimento dos descendentes [de machos obesos] durante seis meses e reparámos que, embora os animais não apresentassem alterações de peso, o metabolismo estava comprometido como se fossem obesos”, afirmou Jan Wilhelm Kornfeld, que coordenou o estudo.
Efeitos mais ligeiros nas fêmeas
Nas fêmeas, os efeitos foram menos intensos.
“No caso das fêmeas, também observámos uma tendência [para disfunção metabólica], mas não foi tão pronunciada como nos machos”, disse Kornfeld.
“É como nos humanos: as mulheres são metabolicamente mais resilientes.”
Um resultado destacou-se de imediato. Os descendentes de pais que perderam peso antes da concepção exibiram perfis metabólicos muito mais saudáveis. O sinal prejudicial parecia ser reversível.
O tecido adiposo mostra sinais de dano
De seguida, os investigadores analisaram o que estava a acontecer no interior das células dos descendentes.
Através de espectrometria de massa, examinaram proteínas no tecido adiposo. Os dados apontaram para problemas generalizados nas mitocôndrias, estruturas responsáveis pela produção de energia celular.
As proteínas ligadas à fosforilação oxidativa, à produção de ATP e à cadeia de transporte de electrões estavam diminuídas tanto nos pais obesos como nos seus filhos.
Curiosamente, os efeitos herdados pareceram mais fortes no tecido adiposo. O fígado dos pais obesos mostrava alterações associadas à obesidade, mas essas mudanças não se transmitiam aos descendentes do mesmo modo.
Isto sugeriu que o tecido adiposo tinha um papel central na perturbação metabólica herdada.
Pequenas moléculas no esperma transportam sinais
A equipa procurou então o gatilho molecular por trás destas alterações.
O foco recaiu sobre os microARN, pequenas cadeias de material genético que ajudam a regular a produção de proteínas dentro das células.
Alguns microARN contribuem para a saúde mitocondrial, mas essas moléculas benéficas estavam reduzidas nos ratos obesos e na sua descendência.
Em simultâneo, outra família de microARN, designada let 7, aumentou de forma acentuada. Os níveis de let 7d e let 7e subiram no tecido adiposo dos pais obesos, surgiram no seu esperma e, mais tarde, apareceram no tecido adiposo dos seus filhos.
A mesma assinatura molecular parecia “viajar” do pai para a criança.
Recriar a doença
Para verificar se o let 7 era, de facto, o responsável directo pelos problemas herdados, os investigadores realizaram uma experiência decisiva.
Injectaram óvulos fertilizados de ratos saudáveis com quantidades minúsculas de let 7d ou let 7e. Um outro grupo recebeu uma molécula de controlo inactiva.
Os embriões desenvolveram-se normalmente e deram origem a crias com aspecto saudável. No entanto, na idade adulta, esses ratos apresentaram os mesmos problemas metabólicos observados nos descendentes de pais obesos.
Tiveram dificuldades no controlo da glicose, desenvolveram resistência à insulina e mostraram menor função mitocondrial no tecido adiposo.
Só as moléculas let 7 bastaram para recriar a condição herdada.
As alterações começam após a fecundação
A equipa quis ainda perceber em que momento do desenvolvimento estes efeitos surgiam.
Deixaram os embriões injectados dividir-se até à fase de oito células e, depois, analisaram a actividade de ARN.
Mesmo nesta fase extremamente precoce, os embriões expostos ao let 7 já apresentavam alterações na actividade génica associadas à produção de energia mitocondrial.
A mensagem herdada começava a influenciar o desenvolvimento quase de imediato após a fecundação.
Uma via biológica clara
Experiências adicionais revelaram outra peça importante do mecanismo.
As moléculas let 7 suprimiam directamente uma proteína chamada DICER1, uma enzima envolvida no processamento de outros microARN.
Quando os níveis de DICER1 baixavam, a regulação mitocondrial enfraquecia e a produção de energia diminuía.
Os investigadores confirmaram que a redução de DICER1, por si só, diminuía o consumo de oxigénio em células adiposas.
A sequência biológica tornou-se mais nítida: a obesidade aumentava os níveis de let-7, o que reduzia a expressão de DICER1. Com menos DICER1, a função mitocondrial ficava comprometida.
Os cientistas ainda procuram respostas
Ainda assim, permanece uma questão em aberto.
Marcelo Mori, investigador da Universidade Estadual de Campinas, no Brasil, colaborou no estudo.
“Ainda precisamos de descobrir como estes microARN [let-7] também aumentam no esperma e de onde vêm”, afirmou Mori.
“É possível que sejam transferidos do tecido adiposo para a célula reprodutiva, como indicam algumas evidências sugestivas, mas isso continua a ser uma questão em aberto.”
Trabalhos anteriores de Mori mostraram que o exercício e outras intervenções de estilo de vida saudável podem aumentar a expressão de DICER, com potencial para melhorar a saúde metabólica.
O esperma humano mostra o mesmo padrão
Estudos em ratos levantam frequentemente a dúvida sobre se o mesmo se aplica a humanos. Para explorar essa possibilidade, os investigadores trabalharam com uma clínica de fertilidade dinamarquesa que acompanhou homens obesos durante programas de perda de peso.
Os cientistas mediram os níveis de let 7 em amostras de sémen antes e depois da redução de peso.
O padrão coincidiu com o observado nos ratos: à medida que os homens emagreciam, os níveis de let 7d e let 7e diminuíam.
“Os resultados mostram que quanto mais peso o indivíduo perdeu, mais baixos eram os seus níveis de let-7 no sémen”, disse Mori.
Os dados sugerem que o esperma humano pode transportar sinais metabólicos semelhantes, associados à obesidade.
A perda de peso pode reverter os riscos
Talvez o resultado mais encorajador do estudo seja o facto de estes efeitos não parecerem definitivos.
Os sinais moleculares prejudiciais reduziram-se após a perda de peso, tanto nos ratos como nos humanos.
Isto indica que a saúde do pai antes da concepção pode influenciar os futuros filhos, mas que essas mensagens biológicas também podem mudar.
A saúde dos pais molda os filhos do futuro
“Tudo indica que é menos vantajoso ter filhos quando se está sob stress ou com uma infecção, quando se ingerem demasiadas ou poucas calorias, ou quando se enfrenta qualquer outro problema de saúde”, afirmou Kornfeld.
“As crianças concebidas em condições desequilibradas tendem a ser menos saudáveis.”
O estudo descreve uma forma de hereditariedade muito mais dinâmica do que se imaginava. Pequenas moléculas no interior do esperma parecem capazes de transportar informação sobre o estilo de vida do pai para a geração seguinte.
E, ao contrário de mutações no ADN, estes sinais podem ainda ser reescritos antes de a concepção acontecer.
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