Estudo revela que o MYC ajuda células cancerígenas a reparar o ADN após quimioterapia

Durante anos, os cientistas julgavam ter decifrado um dos principais motores do crescimento tumoral. Um novo estudo indica, porém, que a proteína chamada MYC pode acumular uma segunda função: ajudar as células cancerígenas a reparar danos no ADN provocados pela quimioterapia. Isto pode esclarecer porque é que alguns tumores resistem ao tratamento melhor do que seria expectável.

O MYC funciona como um “interruptor” interno de crescimento, forçando as células tumorais a multiplicarem-se quando deveriam travar. Após quatro décadas de investigação e milhares de estudos publicados, parecia que o seu papel no cancro estava totalmente cartografado.

Afinal, essa explicação era incompleta. Para além de acelerar o crescimento, o MYC pode também estar a corrigir precisamente os danos no ADN que muitos tratamentos antitumorais tentam causar.

Um padrão inesperado

Durante décadas, a narrativa sobre o MYC parecia simples: no interior do núcleo celular, liga genes e instrui as células a crescer, a dividir-se e a consumir energia.

Esse papel transformou o MYC num dos grandes “vilões” mais estudados da biologia do cancro. Rosalie Sears, Ph.D., que dirige um laboratório de cancro na Oregon Health & Science University (OHSU), continuava a deparar-se com um enigma.

Os tumores com maior actividade de MYC não só cresciam depressa. Também sobreviviam a terapias concebidas para os eliminar - o que sugeria que havia mais qualquer coisa em jogo.

Reparação do ADN pelo MYC, afinal

As células cancerígenas sofrem quebras no ADN de forma constante. Crescem tão rapidamente e de forma tão desregulada que o genoma acumula danos contínuos; em condições normais, a célula reage enviando proteínas de reparação para o local da quebra.

A equipa de Sears observou que o MYC também aparece nesses pontos - mas não para activar genes. A proteína desloca-se fisicamente até onde o ADN está danificado e, ali, ajuda a reunir a maquinaria necessária para a reparação.

O primeiro autor, Gabriel Cohn, Ph.D., realizou o trabalho experimental no grupo de Sears. Recorreu a um método que emite um sinal quando duas proteínas se aproximam junto de ADN quebrado, e assim viu o MYC e o conjunto de proteínas de reparação convergirem no mesmo local.

Esta descoberta altera o retrato convencional do MYC como um regulador exclusivamente genético. Até aqui, nenhum trabalho tinha colocado a proteína fisicamente num local de quebra do ADN.

Uma etiqueta, duas funções

Esta função de reparação só é activada quando o MYC apresenta uma modificação química específica.

Uma pequena “etiqueta” de fosfato - ligada num único ponto da proteína - converte o MYC num recrutador de reparação.

Sem essa etiqueta, o MYC regressa à sua função já conhecida de ligar genes. Com ela, em vez disso, dirige-se para o ADN partido e ajuda a recompor a cadeia.

Assim, as duas funções coexistem na mesma proteína, alternando por via de um marcador químico com apenas alguns átomos. Essa alteração única decide que tarefa o MYC desempenha dentro de uma célula tumoral.

Recrutamento de proteínas de reparação

Quando o MYC modificado chega a uma cadeia quebrada, leva consigo duas proteínas de reparação. Uma é a BRCA1 - bem conhecida pela ligação ao cancro da mama e do ovário hereditários. A outra, a RAD51, contribui para encaixar novamente as cadeias quebradas.

Ambas são elementos centrais na reparação do tipo de quebras do ADN geradas pela quimioterapia. Em células concebidas com uma versão do MYC incapaz de receber a etiqueta de fosfato, nenhuma das duas foi recrutada.

Sem BRCA1 ou RAD51 no local, a reparação ficou bloqueada e mais células morreram. O resultado confirmou que a etiqueta de fosfato é indispensável para o MYC montar a maquinaria de reparação.

Impacto no cancro do pâncreas

O efeito foi mais marcado no cancro do pâncreas - o mais letal entre os principais tipos de cancro, com a sobrevivência aos cinco anos ainda abaixo de 20 por cento.

Com amostras tumorais e células cultivadas a partir de biópsias de doentes, a equipa confirmou que tumores pancreáticos com maior actividade de MYC também apresentavam a maquinaria de reparação mais activa. Esses mesmos doentes tendiam a ter piores resultados - sobrevivência mais curta e menos tratamentos com efeito duradouro.

Este dado acrescenta uma nova camada a um cenário já sombrio. O cancro do pâncreas resiste à maioria das terapias padrão, e a reparação do ADN mediada por MYC pode ser uma das razões pelas quais tumores resistentes recuperam tão depressa.

Atingir um alvo difícil

Há quase tanto tempo quanto se conhece o MYC, que a proteína é descrita como um alvo “impossível” para fármacos. A sua estrutura é flexível e não apresenta uma cavidade evidente onde um medicamento se possa fixar.

Além disso, desligá-lo em todo o organismo afectaria também células saudáveis. Esta dificuldade complicou, durante muito tempo, o desenvolvimento de fármacos dirigidos ao MYC.

“MYC is one of the two most important oncogenes in all of human cancer,” Sears said.

A nova observação abre, contudo, uma via mais específica. Um medicamento que desactive apenas a etiqueta química que envia o MYC para locais de ADN quebrado poderia retirar aos tumores resistentes uma vantagem “escondida”. E poderia fazê-lo sem interferir com as funções quotidianas do MYC em tecido saudável.

O que muda para o tratamento

Investigadores da OHSU estão a testar, num ensaio em cancro do pâncreas avançado, o primeiro fármaco concebido para bloquear directamente o MYC. Os doentes fazem biópsias antes e depois de receberem um medicamento chamado OMO-103, permitindo à equipa acompanhar como o bloqueio do MYC altera tumores em pessoas.

Até este estudo, ninguém tinha demonstrado que o MYC participa fisicamente na reparação dos danos no ADN que a quimioterapia provoca. Em teoria, a proteína nem sequer deveria estar presente no local.

Isto muda a estratégia para tratar cancros impulsionados por MYC. Estes tumores podem não estar apenas a crescer mais depressa do que o tratamento os consegue eliminar - podem estar também a reparar-se enquanto os fármacos ainda estão a actuar.

Anular essa função de reparação “secreta” poderá transformar alguns dos cancros mais difíceis de tratar em alvos mais vulneráveis.