Novo fármaco D5 da UC Davis desafia psicadélicos clássicos

A maioria dos fármacos pensados para atuar como psicadélicos começa por um deles. Os químicos pegam numa molécula como a psilocibina ou o LSD, fazem alterações químicas dirigidas e verificam se a versão modificada continua a ativar o mesmo recetor no cérebro. Durante anos, o espaço de procura manteve-se limitado.

Uma equipa de investigação decidiu pôr de lado todos os psicadélicos conhecidos e partir de um ponto mais simples - os aminoácidos presentes nas proteínas do dia a dia.

Expuseram essas moléculas a luz ultravioleta e recolheram os produtos gerados. E, no meio desse “colheita”, surgiu algo com um comportamento que ninguém antecipava.

À procura de novas estruturas

O trabalho foi desenvolvido na Universidade da Califórnia, Davis (UC Davis), onde Joseph Beckett, estudante de doutoramento em Química, tem perseguido uma questão direta.

“A pergunta a que estávamos a tentar responder era: ‘Existe toda uma nova classe de medicamentos nesta área que ainda não foi descoberta?’”, afirmou Beckett.

Regra geral, o desenho de fármacos inspirado em psicadélicos começa com uma molécula já existente - como a psilocibina ou o LSD - e limita-se a ajustar pequenas partes da estrutura.

Beckett e o seu colega Trey Brasher queriam o oposto: algo sem precedente. Nada de estruturas emprestadas. Nada de um esqueleto químico conhecido para desmontar e reconstruir.

Construído com luz

Para gerar novos candidatos, a equipa recorreu aos aminoácidos, os blocos de construção das proteínas. Combinaram vários com triptamina, uma pequena molécula que o organismo produz a partir do aminoácido triptofano. Depois, iluminaram as misturas com luz ultravioleta.

Essa radiação desencadeou transformações químicas, quebrando e refazendo ligações e dando origem a estruturas completamente novas. Cada composto apresentava características que nenhum químico tinha anteriormente desenhado no papel.

Todo o procedimento usou matérias-primas comuns e uma única fonte de luz de bancada. Um caminho mais limpo e mais rápido do que muitas reações em que assenta a maioria dos processos de descoberta de fármacos.

A seleção de cinco vencedores

A partir da biblioteca obtida, a equipa modelou a afinidade de 100 compostos para se ligarem ao recetor de serotonina no cérebro - o mesmo que é ativado pelos psicadélicos clássicos.

Estudos anteriores colocam esse recetor no centro dos efeitos de plasticidade cerebral que podem estar por trás dos potenciais benefícios terapêuticos dos psicadélicos em problemas como a depressão.

Cinco candidatos, segundo os modelos, pareciam suficientemente fortes para avançarem para testes laboratoriais. O grau de ativação do recetor variou entre cerca de 60% e mais de 90 por cento.

O melhor composto levou o recetor à sua resposta máxima possível - o mesmo teto a que chegam os psicadélicos clássicos. A equipa atribuiu-lhe uma designação: D5.

Os ratos ficaram imóveis

A farmacologia padrão indica que um agonista total desse recetor deve provocar num rato sacudidelas da cabeça - um indicador usado na área como abreviatura de um comportamento do tipo alucinatório, aplicado para selecionar candidatos em centenas de experiências publicadas.

O D5 ativou totalmente o recetor, com a mesma intensidade de um psicadélico clássico. Os ratos não tiveram sacudidelas. Nem uma única vez. O comportamento esperado simplesmente não apareceu.

E não foi só a ausência de resposta: o D5 chegou mesmo a suprimir sacudidelas que, de outra forma, teriam ocorrido. Foi esta parte que travou a equipa.

Tratava-se de um agonista total no recetor suspeito de provocar a “viagem”, mas comportava-se como um composto não psicadélico. Até esta experiência, ninguém tinha descrito essa combinação a partir de um esqueleto químico totalmente novo.

Sem qualquer parente químico conhecido

É precisamente essa diferença que torna a descoberta relevante. Outras equipas já criaram versões modificadas de psicadélicos conhecidos que reduzem as alucinações.

Um artigo recente, por exemplo, seguiu essa estratégia com a ibogaína - um psicadélico derivado de um arbusto africano - e simplificou-a até obter um composto mais simples e não alucinogénico.

Essas abordagens partem de uma molécula existente e vão “podando” a sua estrutura. O D5, pelo contrário, nasce do zero. Não tem um ancestral direto entre os psicadélicos clássicos, razão pela qual Brasher o descreveu como um esqueleto terapêutico totalmente novo.

Ser verdadeiramente novo é raro nesta área da química medicinal. Na última década, a maioria dos candidatos tem sido um conjunto de ajustes e variações sobre temas já conhecidos.

Ainda um mistério

A equipa ainda não consegue explicar por que motivo o D5 não desencadeia sacudidelas da cabeça nos ratos. A hipótese de trabalho é que outros recetores de serotonina no cérebro possam estar a amortecer o sinal que normalmente levaria a alucinações - anulando-o antes de ganhar força.

Por enquanto, isso é apenas uma suposição, não uma medição. O plano seguinte passa por mapear com que outros recetores cerebrais o D5 também interage.

Os investigadores esperam que essa análise mostre como cada recetor contribui para o efeito final e de onde vem, de facto, a supressão observada.

O que pode mudar

Se o resultado se confirmar em mais trabalho com animais, as implicações para fármacos de plasticidade cerebral são concretas.

Esse recetor é o mesmo que tem sido associado ao crescimento neuronal - um tipo de crescimento ligado à recuperação da depressão em ensaios clínicos publicados.

Um medicamento que mantenha esses benefícios sem induzir uma “viagem” seria mais fácil de administrar em casa, mais simples de testar em grande escala e mais viável para doentes que não podem, em segurança, tomar um psicadélico de potência total.

E esse último grupo é numeroso. Pessoas com historial de psicose, por exemplo, são excluídas da maioria dos ensaios atuais. Um agonista total não alucinogénico poderia alterar quem consegue aceder a esta classe de fármacos.

O estudo também oferece um método aos químicos. Juntar aminoácidos com triptamina e expor a mistura a luz ultravioleta é rápido, barato e assenta em ingredientes comuns. Outros laboratórios podem repetir a mesma receita com entradas diferentes e gerar os seus próprios candidatos.