Novo estudo identifica o interruptor MANF/C-MANF da reparação da mielina na esclerose múltipla

Durante anos, os cientistas têm tentado perceber porque é que, na esclerose múltipla, a reparação da mielina deixa de avançar mesmo quando existem as células certas. As células encarregues de reparar chegam às fibras nervosas lesionadas e ficam ali - prontas, mas sem agir.

Um novo estudo da Finlândia aponta agora uma explicação. No interior dessas células bloqueadas, um alarme de stress que deveria desligar após uma crise mantém-se activo durante tanto tempo que acaba por paralisar todo o processo de reparação.

Porque é que a reparação fica bloqueada

Na esclerose múltipla (EM), a mielina é removida das fibras nervosas, comprometendo os sinais de que os neurónios precisam para comunicar. As consequências podem surgir como problemas de visão, fadiga, perda de mobilidade e outros sintomas que, com o tempo, podem tornar-se permanentes.

Os fármacos actuais reduzem a actividade do sistema imunitário que alimenta a lesão, mas não conseguem reconstruir o que já se perdeu. Esta lacuna é especialmente marcada na EM progressiva, em que pequenas limitações se acumulam ao longo dos anos.

Ainda assim, o cérebro mantém, nos próprios tecidos, células de reparação prontas a responder. Em adultos saudáveis, a formação de nova mielina pode ocorrer ao longo de meses.

Na EM - sobretudo em fases mais avançadas - o mecanismo bloqueia. Estudos anteriores já tinham mostrado estas células de reparação a concentrar-se nas zonas danificadas, sem completar o trabalho.

Sinalização de stress crónico

As células têm um sistema interno de alarme que é activado quando as proteínas começam a falhar. Os cientistas chamam-lhe resposta a proteínas mal dobradas.

Esta resposta serve para abrandar a produção de proteínas, eliminar as que estão deformadas e dar tempo à célula para recuperar. Depois, desliga-se.

Nas lesões da EM, isso não acontece. A inflamação crónica mantém o sistema ligado e as células de reparação presas nesse estado prolongado podem nunca chegar a maturar para a forma que produz mielina, que é o que o cérebro necessita.

Há anos que os investigadores suspeitam desta dinâmica. Como estas células estão em zonas profundas do cérebro e são difíceis de observar directamente em tecido vivo, a evidência tem permanecido, em grande parte, indirecta.

Uma proteína ajudante

Tapani Koppinen, investigador de doutoramento em farmacologia na Universidade de Helsínquia, tem-se dedicado a esta questão há vários anos. O seu grupo - liderado pela professora associada Merja Voutilainen - concentrou-se numa proteína chamada MANF.

A MANF é um dos mecanismos naturais do organismo para desligar esse alarme de stress. Já tinha mostrado potencial em trabalhos anteriores sobre doença de Parkinson, AVC e diabetes, aliviando, em cada caso, uma sinalização de stress semelhante e prolongada.

No entanto, administrar MANF completa como fármaco não ajuda o cérebro, porque a barreira hematoencefálica impede a entrada da molécula.

A equipa desenvolveu então uma versão mais pequena da MANF - apenas a parte final da proteína - e deu-lhe o nome de C-MANF.

Chegar ao cérebro

Em ratinhos, injecções de C-MANF por via subcutânea conseguiram alcançar o sistema nervoso central. Era um passo em que a área tinha falhado anteriormente.

Num modelo de EM em ratinho, os animais tratados recuperaram mais função motora e apresentaram menor perda de mielina na medula espinal. Ao mesmo tempo, diminuiu a actividade inflamatória da microglia e dos astrócitos - dois tipos de células que amplificam o dano.

O fármaco produziu efeito sem ser administrado directamente no cérebro. Esse é o requisito que qualquer terapêutica futura terá de cumprir.

Fazer crescer mielina nova

A C-MANF também aumentou o recrescimento de mielina em fatias de cérebro mantidas vivas em cultura. Neste sistema, os investigadores conseguem observar a formação de mielina em tempo real.

Doses mais elevadas geraram efeitos mais fortes. E, quando a via de resposta ao stress foi bloqueada por outra via, o aumento desapareceu, clarificando o mecanismo de acção do fármaco.

Nas células, a C-MANF permitiu que o alarme de stress de curto prazo funcionasse normalmente. Já a versão prolongada - a que pode manter as células de reparação num limbo - foi desligada.

Um artigo separado identificou o mesmo padrão de actividade de stress descontrolada em células de reparação obtidas de lesões de EM em humanos.

Ratinhos sem a proteína

A evidência mais forte veio de animais geneticamente modificados para não terem o seu próprio gene MANF. Esses ratinhos desenvolveram mielina normal - o desenvolvimento parecia decorrer sem problemas.

Mas, quando os investigadores lhes administraram uma toxina que remove a mielina do cérebro, os ratinhos não conseguiram recuperar. As células de reparação não voltaram a iniciar o processo.

O resultado confirmou aquilo que a área apenas suspeitava. A MANF parece funcionar como o interruptor natural do organismo para resolver danos na mielina - e não apenas como um candidato útil a fármaco.

Sem esse interruptor, a reparação pára, mesmo quando as células existem e mesmo quando o tipo de lesão seria, em condições normais, reversível.

O que muda a partir daqui

Pode ter sido finalmente identificado o mecanismo do próprio corpo para reiniciar a reparação da mielina.

Uma versão do tamanho de um fármaco desse interruptor consegue actuar a partir de fora do sistema nervoso central - o obstáculo que travou candidatos anteriores.

Para médicos que tratam EM progressiva - em que os imunossupressores standard muitas vezes oferecem benefício limitado - isto poderá traduzir-se numa ferramenta dirigida ao próprio dano.

Os doentes em fases mais tardias, que hoje têm poucas opções à medida que a incapacidade aumenta, poderão ser os que mais têm a ganhar.

Ensaios em humanos ainda por fazer

Koppinen - investigador de doutoramento em farmacologia na Universidade de Helsínquia e autor principal do estudo - comentou os resultados.

“Os nossos resultados podem ajudar a investigar os mecanismos patogénicos da EM que inibem a remielinização”, afirmou Koppinen.

Os ensaios em humanos ainda estão por vir. Estudos anteriores que testaram fármacos relacionados com a resposta ao stress levaram um candidato à avaliação clínica, mas nenhum teve sucesso em pessoas até agora.

Ainda assim, uma dúvida que pairou sobre a área durante anos passou de teórica a passível de ser testada.