Manikomicina: o antibiótico de Streptomyces rimosus que bloqueia o sítio E do ribossoma

Tomar um antibiótico para uma infeção grave pressupõe um resultado simples: que funcione. Só que, para um número crescente de doentes, isso já não acontece, porque as bactérias responsáveis aprenderam a neutralizar os mesmos fármacos em que os médicos se apoiam há anos.

O problema pode estar no próprio alvo. Quase todos estes medicamentos se concentram num conjunto reduzido de pontos que as bactérias já sabem defender, enquanto uma zona permaneceu intocada durante todo este tempo - até que um microrganismo recolhido de um solo comum a atingiu pela primeira vez.

Uma gema vinda do solo

O micróbio em causa é uma bactéria do solo chamada Streptomyces rimosus, conhecida pela ciência desde 1950. Nessa altura, ofereceu ao mundo a oxitetraciclina, um antibiótico precoce que ajudou a inaugurar a era moderna destes medicamentos.

Durante décadas, esse composto célebre eclipsou praticamente tudo o resto que a bactéria produzia. Uma equipa liderada por Gerard Wright, professor de bioquímica e ciências biomédicas na Universidade McMaster, em Hamilton, Ontário, decidiu voltar a analisá-la.

Com métodos mais refinados para separar o conjunto de substâncias que estes microrganismos do solo libertam, o grupo de Wright examinou mais de 250 estirpes e detetou um sinal ténue que tinha passado despercebido a todos os anteriores investigadores. Num dos extratos, escondia-se uma molécula que nenhuma base de dados conseguia identificar.

Deram-lhe o nome manikomicina, a partir de manik - a palavra em hindi e punjabi para uma gema preciosa - numa referência à sua raridade. O composto elimina algumas das bactérias resistentes a medicamentos mais difíceis de tratar, recorrendo a um mecanismo que mais nada usa.

A bloquear a saída

Todas as células vivas fabricam proteínas com uma pequena máquina chamada ribossoma. Esta estrutura encadeia blocos de construção para formar as proteínas indispensáveis à sobrevivência celular e, como explica uma revisão, está entre os alvos mais frequentes dos antibióticos já disponíveis.

Enquanto a máquina trabalha, as moléculas que transportam cada bloco atravessam o ribossoma por ordem e saem por uma abertura na parte posterior. Um transportador já usado tem de desimpedir essa via de saída antes de o ribossoma conseguir avançar para a instrução seguinte.

A manikomicina encaixa nessa abertura e tapa-a. O transportador gasto deixa de conseguir sair, o ribossoma fica bloqueado e a produção de proteínas pára. Sem proteínas, não há bactéria.

Essa saída, conhecida pelos cientistas como sítio E, nunca tinha sido visada por um antibiótico - nem uma única vez, em toda a história destes fármacos. Durante muito tempo, biólogos discutiram até que ponto esta zona era relevante; agora existe o primeiro composto capaz de a entupir.

A resistência não encontra apoio

As bactérias contrariam antibióticos com defesas acumuladas ao longo de décadas de exposição. Quase todos os medicamentos em uso recorrem ao mesmo pequeno grupo de alvos já gastos, precisamente aqueles que os micróbios aprenderam a proteger.

Como a medicina nunca exerceu pressão sobre esse ponto de saída, as bactérias não trazem os truques habituais para travar a manikomicina. Os genes de resistência que hoje circulam em ambiente hospitalar, simplesmente, não se aplicam a ela.

Isto não significa que estejam totalmente desprotegidas. Em laboratório, algumas bactérias desenvolveram resistência através de alterações raras junto da saída, mas a taxas muito baixas. O solo já tinha revelado antes antibióticos difíceis de contrariar, como mostrou um artigo anterior sobre um composto diferente.

Porque é que as células humanas sobrevivem

Também as pessoas produzem proteínas em ribossomas, o que levanta uma preocupação óbvia: um fármaco que bloqueie a máquina bacteriana poderia lesar as nossas próprias células.

Não é o que se observa. As nossas células têm uma configuração distinta. Os ribossomas humanos incluem uma proteína adicional colocada exatamente onde a manikomicina teria de se ligar, o que aparentemente impede o fármaco de entrar pela via de saída.

Nos ensaios feitos pela equipa, a manikomicina quase não abrandou a produção de proteínas em células humanas. Mesmo em doses elevadas, não matou essas células nem provocou danos em células do sangue.

Testes em sangue humano

As bactérias contra as quais a manikomicina é mais eficaz estão entre as mais difíceis de tratar. Atua contra E. coli e Klebsiella pneumoniae resistentes a fármacos - uma causa frequente de infeções hospitalares graves - e também atinge parentes do microrganismo responsável pela tuberculose.

Para avaliar o desempenho num contexto mais próximo de uma infeção real, a equipa introduziu uma estirpe resistente em sangue humano. Em seis horas, a população bacteriana tinha caído cerca de mil vezes.

Nematodes minúsculos infetados com as mesmas bactérias viveram muito mais quando tratados - mais de metade continuava viva ao fim de seis dias.

Num ensaio inicial em ratos, porém, não se observou benefício. A equipa suspeita que o problema esteja na forma como o composto circula e se distribui num organismo vivo, e não na sua capacidade de matar bactérias.

O caminho a seguir

A resistência aos antibióticos tornou-se uma das maiores ameaças da medicina moderna. Segundo uma análise, as infeções resistentes a fármacos estão associadas a bem mais de um milhão de mortes por ano em todo o mundo, enquanto a chegada de novos medicamentos tem tido dificuldade em acompanhar o ritmo.

O que a manikomicina demonstra é que o sítio E do ribossoma pode, de facto, ser alvo de um fármaco - e que um composto natural já o faz. Um alvo que ninguém tinha tocado passa a estar disponível, dando aos desenvolvedores um ponto de ataque para o qual as bactérias não têm defesas preparadas.

A descoberta também sugere que outros microrganismos, apesar de muito estudados, podem esconder muito mais do que se pensava, à espera de ferramentas mais precisas.

A equipa de Wright está agora a trabalhar para transformar a manikomicina num medicamento, a fase inicial e lenta em que um composto promissor acaba por avançar - ou fica pelo caminho.