Como os genomas defeituosos da gripe evoluem para interferir com a infeção

A cada infeção por gripe são geradas incontáveis novas partículas virais, e é tentador imaginar que são cópias perfeitas do vírus original.

No entanto, uma parte considerável dessas partículas nasce sem segmentos essenciais das suas instruções genéticas.

Ao acompanharem a influenza ao longo de dezenas de gerações, investigadores perceberam que estes vírus “defeituosos” estão longe de ser insignificantes.

Um deles chegou mesmo a adquirir uma mutação que atrapalha o próprio êxito do vírus, expondo uma força inesperada que influencia o rumo da infeção.

Cópias que se partem

Os cientistas dão a estas versões imperfeitas o nome de genomas defeituosos: trechos do código viral onde foram apagadas grandes porções a meio.

Durante a replicação dos seus oito segmentos génicos, o vírus da gripe frequentemente elimina secções extensas de um deles. O que sobra fica curto demais para, por si só, permitir a montagem de um vírus completo.

Isolado, um genoma destes não vai a lado nenhum. Mas, se entrar numa célula já infetada por um vírus com genoma completo, consegue apropriar-se da maquinaria de cópia desse vírus e produzir mais cópias de si próprio.

Este efeito de “abafar” o vírus funcional, conhecido como interferência, é investigado há décadas.

Sabe-se que os genomas defeituosos podem reduzir a quantidade de vírus viável libertado por uma célula e têm sido associados a infeções menos graves. Ainda assim, até agora permanecia pouco claro como se comportam ao longo de muitas gerações.

Ver a evolução da influenza A

Para observar esse comportamento, a equipa cultivou influenza A em culturas celulares e foi transferindo o vírus de um lote de células para o seguinte, num total de 72 passagens.

Em cada etapa, foi lida a composição genética completa da população viral, registando em simultâneo milhões de genomas.

O trabalho foi conduzido por Christopher B. Brooke, da University of Illinois at Urbana-Champaign (UIUC), em colaboração com uma equipa da Agency for Science, Technology and Research (A*STAR), em Singapura.

Obrigar um vírus a passar por rondas sucessivas deste tipo acelera a evolução “na placa”, concentrando muitos ciclos de competição num único ensaio.

Em cada geração, os genomas “quebrados” e os genomas de comprimento total disputavam os mesmos recursos limitados, e as leituras genéticas mostravam quais estavam a prevalecer.

A diversidade colapsa depressa

No início, o cenário era desordenado. Nas primeiras passagens surgiram centenas de genomas defeituosos distintos, cada um com uma deleção ligeiramente diferente. Não havia um favorito evidente - até que, com o tempo, a multidão começou a reduzir-se.

À medida que as gerações avançavam, aquela diversidade extensa colapsou, e a população passou a ser dominada por apenas um ou dois genomas defeituosos.

O que antes eram centenas de candidatos ficou reduzido a muito poucos. Como o mesmo colapso apareceu repetidamente nas experiências replicadas, os investigadores concluíram que não se tratava de um fenómeno ao acaso.

Um estudo anterior já tinha observado genomas defeituosos a subir e a descer de forma semelhante, mas sem esclarecer o que impulsionava o processo. O passo seguinte foi perceber o que dava vantagem aos sobreviventes.

Uma mutação nos genomas defeituosos vence

A vantagem acabou por se explicar por uma única mutação - uma alteração de uma “letra” no código genético do vírus - que surgia repetidamente.

Em ensaios independentes, os genomas defeituosos que chegaram ao topo carregavam exatamente a mesma pequena mudança. Populações separadas acabaram por convergir na mesma solução.

Quando a equipa testou variantes com essa alteração, a diferença foi inequívoca.

As versões mutadas replicavam-se com mais agressividade e suprimiam com maior força o vírus funcional do que as versões sem a mutação. Uma alteração mínima tornou-as superiores tanto a multiplicar-se como a sabotar.

Há muito que se reconhece que a gripe gera genomas defeituosos e que alguns conseguem interferir com o vírus “real”.

Um padrão consistente

Mas, antes deste trabalho, ninguém tinha identificado uma mutação específica e recorrente que aumentasse sistematicamente essa interferência.

O facto de a mudança reaparecer, vez após vez, aponta para uma trajetória evolutiva previsível - e não para um acaso.

Como um genoma defeituoso não consegue persistir sozinho, o seu sucesso depende de explorar o próprio vírus que o originou.

A mutação vencedora parece ter afinado essa capacidade, permitindo que uma variante ultrapassasse todas as restantes cópias defeituosas concorrentes.

Um possível tratamento

É precisamente esta auto-sabotagem que torna os genomas defeituosos atrativos para quem desenvolve fármacos.

Por conseguirem travar o vírus funcional, tem-se vindo a testar há anos se poderiam atuar como antivirais, empacotados em partículas terapêuticas e administrados a doentes - como descreve uma revisão.

Este estudo aponta a alteração única que torna uma cópia defeituosa especialmente disruptiva, oferecendo aos designers uma característica concreta para incorporar num tratamento.

Em vez de depender das cópias “estragadas” que aparecem por acaso, a abordagem já mostrou potencial em estudos iniciais.

Em ensaios com animais, doses destas partículas interferentes protegeram ratinhos contra uma gripe que, de outra forma, seria letal; e um artigo sobre versões concebidas em laboratório descreveu forte proteção com baixa toxicidade.

O que isto permite

Ficam agora estabelecidos dois pontos. As cópias quebradas da gripe não são detritos aleatórios e seguem um percurso previsível que tende a culminar em um ou dois vencedores.

Uma alteração recorrente torna esse vencedor particularmente eficaz a bloquear o vírus funcional. Para quem desenvolve medicamentos, isto transforma uma ideia difusa num objetivo bem definido.

Em vez de recolher quaisquer genomas defeituosos que o vírus vá libertando, passa a ser possível construir deliberadamente a versão mais interferente, já com a mutação que aumenta a potência incluída desde o início.

Esta vulnerabilidade poderá também existir noutros vírus que geram cópias defeituosas, incluindo ameaças respiratórias mais perigosas.

Num vírus que se reinventa a cada temporada, uma falha inscrita no próprio genoma é um alvo raro e relativamente fixo para atacar.