Probenecid pode aliviar a diurese do tolvaptan na doença renal poliquística

O tolvaptan funciona - disso não há dúvida. O único medicamento aprovado para abrandar a doença renal poliquística trava com força o crescimento dos quistos, mas paga-se um preço elevado: uma produção de urina excessiva. Entre 6 a 7 litros por dia. Noites interrompidas por idas repetidas à casa de banho.

Para alguns doentes, este efeito torna-se, pura e simplesmente, impossível de gerir. Agora, um fármaco antigo, criado originalmente para um fim completamente diferente, pode ter alterado essa equação.

Uma descoberta acidental

No laboratório de Fouad Chebib, M.D., nefrologista na Mayo Clinic, os investigadores cultivam células renais para observar como a doença renal poliquística se instala. A patologia enche os rins de quistos cheios de líquido que, com o tempo, vão substituindo o tecido saudável.

Trata-se da doença renal hereditária mais comum, afectando centenas de milhares de americanos, e uma revisão detalhada coloca-a entre as principais causas de insuficiência renal. Muitos doentes acabam por precisar de diálise ou de um transplante.

A equipa estava a testar compostos que esperava virem a acelerar o crescimento dos quistos. Um deles era o probenecid, um medicamento introduzido na década de 1940 para prolongar, em tempo de guerra, o efeito da penicilina - impedindo que o organismo eliminasse o antibiótico tão rapidamente.

Só que, em vez de acelerar a doença, o probenecid abrandou-a. Depois de repetirem a experiência e obterem sempre o mesmo resultado, os investigadores perceberam que tinham encontrado algo que não conseguiam justificar de imediato.

“Pensámos que este fármaco iria piorar o processo da doença. Em vez disso, fez o contrário”, diz Chebib.

A regra da vasopressina

Durante décadas, ensinou-se que o organismo retém água sobretudo graças a uma única hormona: a vasopressina. Quando há desidratação, este sinal leva os rins a reabsorver água, em vez de a deixarem sair sob a forma de urina.

Até este estudo, essa hormona era tratada como o grande interruptor do sistema. O que a equipa de Chebib encontrou foi que o rim dispõe de uma segunda via para o mesmo objectivo - e que essa via funciona mesmo sem qualquer intervenção da vasopressina.

As células renais têm minúsculos canais de água incorporados nas suas membranas. Quando esses canais são colocados na superfície celular, a água regressa ao organismo; quando são recolhidos para o interior, mais água acaba por ser eliminada na urina. Assumia-se que a vasopressina era a principal força por trás deste movimento. Afinal, não é o único elemento em jogo.

Como o urato ajuda

A molécula que sustenta essa segunda via é o urato, mais conhecido por se acumular nas articulações de pessoas com gota. Dentro das células do rim, porém, desempenha uma função muito diferente.

O urato comporta-se como um sinal. Quando se acumula no interior destas células, parece desencadear uma sequência de acontecimentos que empurra os canais de água para a superfície - fazendo com que o rim retenha mais água e produza urina mais concentrada.

E fá-lo sem que a vasopressina dê a ordem. Um sistema de reserva, à vista de todos. Até aqui, ninguém tinha demonstrado que o urato, por si só, fosse capaz de orientar os canais de água do rim desta maneira.

A sequência completa de passos dentro da célula ainda está a ser esclarecida, mas o impacto na forma como a água é gerida foi inequívoco.

Um efeito secundário pesado

O tolvaptan é o único medicamento aprovado para abrandar esta doença renal e actua ao bloquear a vasopressina. Ao cortar esse sinal, os quistos passam a crescer mais lentamente.

O bloqueio da hormona, no entanto, tem um custo elevado. Com o principal mecanismo de poupança de água desligado, o organismo elimina volumes enormes de líquido - muitas vezes entre 5,7 e 7,6 litros (1,5 a 2 galões) de urina por dia.

Quem o toma acorda repetidamente durante a noite para urinar e, para muitos, a carga torna-se demasiado difícil de suportar. Num estudo em contexto real, uma parte considerável dos doentes interrompeu a medicação, frequentemente por causa da sede constante e da micção incessante.

Alívio em testes

Foi aqui que a equipa de Chebib juntou o medicamento antigo ao novo entendimento do mecanismo. Em animais e, depois, num pequeno grupo de doentes, a adição de probenecid ao tolvaptan reduziu o volume urinário sem atenuar o efeito do tratamento sobre os quistos. Um “dois em um” que ninguém tinha planeado.

A produção de urina diminuiu cerca de um terço. Doentes que antes se levantavam várias vezes por noite passaram a acordar apenas cerca de uma vez, e relataram sentir-se melhor no dia a dia.

A intenção nunca foi substituir o tolvaptan, mas torná-lo suportável. “O objectivo é preservar o benefício terapêutico do tolvaptan, reduzindo ao mesmo tempo o seu peso”, diz Chebib.

Opções futuras de tratamento

O probenecid, por si só, não é o ponto de chegada. Este fármaco antigo actua em demasiadas partes do organismo para ser uma solução limpa e, além disso, hoje quase não está disponível.

O que a equipa passou a ter é, antes, um alvo terapêutico promissor. Saber que o urato consegue, por si mesmo, promover a reabsorção de água abre uma nova via para a qual os desenvolvedores de fármacos podem olhar.

A meta é reduzir a perda de água sem agravar o efeito secundário que, num ensaio, os doentes classificaram como a parte mais difícil de tolerar do tratamento.

Para os doentes, isto pode significar, um dia, manter um medicamento protector dos rins sem ter de planear cada hora em função da casa de banho mais próxima. Para Chebib, a procura começou perto de casa, depois de o próprio pai ter sido diagnosticado com a doença.